Ghrelin通过PI3K-Akt-mTORC1通路调控小鼠骨骼肌萎缩与胃肠平滑肌功能的实验研究及其在功能性便秘治疗中的潜在价值

本研究通过构建小鼠骨骼肌萎缩和便秘模型，首次系统阐明了ghrelin通过激活PI3K-Akt-mTORC1信号通路下调萎缩相关蛋白（MAFbx/MuRF1/p-Foxo3a），同时促进Ca2+内流和ATP生成以增强胃肠动力的双重机制，为功能性便秘（FC）的靶向治疗提供了新策略。

　　

背景
Ghrelin作为一种28氨基酸胃源性多肽，既往研究多聚焦其促食欲作用，而对其在骨骼肌-胃肠轴中的调控机制知之甚少。功能性便秘（FC）患者常伴随骨盆肌群功能障碍与胃肠动力异常，但肌肉萎缩与便秘的分子关联尚未明确。本研究创新性地提出ghrelin可能通过PI3K/Akt/mTORC1通路改善骨骼肌萎缩，同时调节Ca²⁺信号和ATP代谢促进胃肠蠕动。

材料与方法
实验采用双模型策略：通过尾悬吊法构建C57BL/6小鼠骨骼肌萎缩模型，洛哌丁胺诱导ICR小鼠便秘模型。细胞实验采用地塞米松处理的C2C12肌管模型，设置ghrelin（10 nM）及通路抑制剂（雷帕霉素/渥曼青霉素）干预组。关键技术包括：Western blot检测p-AKT/MAFbx等蛋白表达，ELISA测定ghrelin水平，Fluo-3 AM荧光探针监测Ca²⁺浓度，酚红排泄实验评估胃排空率。

结果
骨骼肌萎缩模型显示：

1. 模型组血清ghrelin较对照组下降40%（p<0.05），而寿慧通便胶囊干预后回升30%（p<0.05）
2. 病理切片显示模型组肌纤维排列紊乱，干预组肌束间距缩小50%
3. Western blot证实ghrelin使p-AKT表达提升2.1倍，MAFbx/MuRF1降低60%

便秘模型发现：

1. ghrelin干预组粪便含水量增加35%，胃排空率提高1.8倍（vs模型组p<0.001）
2. 激光共聚焦显示干预组Ca²⁺荧光强度增强3倍，ATP含量恢复至正常组80%

讨论
研究揭示ghrelin具有双重作用机制：在骨骼肌中通过PI3K-Akt-mTORC1通路抑制FoxO3a磷酸化，减少泛素化降解（MAFbx/MuRF1下调）；在胃肠平滑肌中通过L型钙通道增加Ca²⁺内流，促进肌球蛋白轻链磷酸化。值得注意的是，寿慧通便胶囊的疗效优于多潘立酮，提示其可能通过5-HT/ghrelin等多通路协同起效。

结论
该研究首次阐明ghrelin通过"骨骼肌功能改善-胃肠动力增强"双途径缓解便秘的分子机制，为开发靶向ghrelin通路的抗FC药物提供了理论依据。未来需进一步探索ghrelin与肠道菌群、5-HT系统的交互作用。