基于计算机辅助设计的二氢蝶啶酮-噁二唑衍生物作为MCF-7乳腺癌细胞高效抑制剂的创新研究

这篇研究通过计算机辅助设计（in silico）开发了五种新型二氢蝶啶酮-噁二唑衍生物，采用定量构效关系（QSAR）、分子对接和分子动力学模拟（MD）技术验证其对MCF-7乳腺癌细胞的抑制活性。研究显示这些化合物与PLK1蛋白（PDB ID:2RKU）具有稳定结合能力，符合Lipinski规则和ADMET特性，口服吸收率达88%，为乳腺癌靶向治疗提供了新型候选药物。

　　

引言：乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，2022年新发病例达230万例。当前治疗手段面临耐药性和非选择性毒性两大挑战，亟需开发新型靶向药物。本研究聚焦二氢蝶啶酮骨架结合噁二唑基团的化合物，通过计算机辅助设计探索其抑制MCF-7细胞的分子机制。

材料与方法：研究团队选取33个已知活性的二氢蝶啶酮-噁二唑衍生物构建数据集，将IC₅₀转换为pIC₅₀（=-logIC₅₀）作为活性指标。采用ChemBioOffice和ACD/ChemSketch计算17种分子描述符，通过B3LYP/6-311G(d,p)基组进行DFT优化。建立多元线性回归（MLR）和非线性回归（MNLR）模型，并应用人工神经网络（ANN）进行预测验证。分子对接使用Autodock 4.2针对PLK1蛋白（2RKU.pdb）进行，MD模拟在Desmond软件中运行100纳秒。

结果与讨论：
2D-QSAR研究揭示六个关键描述符：分子拉伸能（Stretch）、扭转能（Torsion）、熔点（MP）、可旋转键数（NRB）、排斥能（repul）和硬度（η）。最优MLR模型显示R²=0.91，MSE=0.02，交叉验证R²_cv=0.83。ANN模型预测精度达R²=1，MSE=0.0005。分子对接发现先导化合物C28与PLK1蛋白形成关键相互作用：与Cys133的氢键、与Arg57的π-阳离子键、与Phe183的π-π堆积，结合能为-8.25 kcal/mol。

设计的五种新化合物（M1-M5）均符合Lipinski规则，其中M5表现突出：口服生物利用度88%，VDss=0.98 L/kg，CYP3A4代谢，清除率0.3 mL/min/kg。MD模拟显示蛋白-配体复合物RMSD<3?，关键残基Cys133在100纳秒内保持稳定相互作用。

ADMET特性分析表明所有新化合物均无致突变性，CNS渗透性低（LogP>3），适合外周作用。特别值得注意的是，M5对健康乳腺细胞显示低毒性，体现了良好的选择性。

结论：该研究通过多学科计算策略成功设计了具有临床应用潜力的新型乳腺癌抑制剂。二氢蝶啶酮-噁二唑杂合骨架展现出独特的靶向PLK1蛋白能力，其优异的药代动力学特征和稳定性为后续实验研究奠定了理论基础。未来可通过3D-QSAR进一步优化结构，推动抗癌药物研发进程。