综述：生殖过程及相关疾病中阶段特异性自噬动态

这篇综述系统阐述了自噬（Autophagy）在生殖生理与病理中的双重调控作用，聚焦其在配子发生、胚胎发育、蜕膜化、胎盘形成及母胎界面免疫调节中的关键机制，并深入探讨自噬异常与流产、子痫前期（PE）、多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病的关联，为生殖障碍治疗提供潜在靶点。

　　

自噬调控机制

自噬是真核细胞通过溶酶体降解胞质成分的保守过程，核心调控依赖ULK复合体（含ULK1/2、ATG13等）整合营养信号。mTORC1在营养充足时抑制自噬，而AMPK在饥饿状态下通过磷酸化ULK1激活自噬。PI3K复合体生成PI3P后，招募ATG5-ATG12-ATG16L1等蛋白完成LC3/GABARAP脂化，驱动自噬体成熟。

生殖阶段中的关键作用

配子发生与胚胎发育：小鼠卵母细胞中ATG7缺失导致卵泡丢失，而精子特异性ATG7敲除引发鞭毛结构异常。胚胎1-4细胞期自噬激活可清除母源残留物质，ATG5缺陷致胚胎停滞于4-8细胞阶段。

蜕膜化与胎盘形成：子宫内膜基质细胞蜕膜化伴随LC3-II表达升高，ATG16L1缺失会损害蜕膜化并降低胚胎着床率。胎盘形成中，自噬促进滋养层细胞侵袭，但叶酸缺乏通过AMPK/mTOR通路异常激活自噬反而导致胎盘功能障碍。

母胎界面免疫调节：自噬通过MITF-TNFRSF14/HVEM通路促进蜕膜NK细胞滞留，而巨噬细胞自噬缺陷会引发流产风险。树突状细胞（DCs）中ATG16L1缺失导致NF-κB信号亢进，破坏免疫耐受平衡。

妊娠并发症的关联

流产：蜕膜基质细胞自噬不足或绒毛滋养层PVT1下调均可能抑制胚胎植入。矛盾的是，部分患者蜕膜巨噬细胞自噬过度激活也可能通过HMGB1介导炎症反应。

子痫前期：胎盘ATG7敲除小鼠出现高血压和胎盘生长因子减少，类似PE表型。但临床样本中自噬活性存在争议，可能与AMPK/mTOR或PKCβ通路差异调控有关。

早产：ATG16L1基因多态性降低自噬活性，加剧炎症反应。胎盘mTORC1/COX2信号上调时，雷帕霉素可通过恢复自噬延缓早产。

生殖系统疾病机制

多囊卵巢综合征：高雄激素上调Wnt5a和FDX1，通过抑制PI3K/AKT/mTOR过度激活颗粒细胞自噬，导致胰岛素抵抗（IR）和卵泡发育异常。

卵巢早衰：ATG7或EPG5基因突变引发自噬缺陷，加速卵泡闭锁。CKAP5缺失则通过ATM-ATG7轴损害DNA修复与自噬，导致卵母细胞质量下降。

子宫内膜异位症：病灶中BECN-1和SQSTM1表达升高促进异位内膜存活，而HCK缺陷通过c-FOS/c-JUN增强巨噬细胞自噬，削弱其吞噬功能。

结论

自噬在生殖生理中呈现时空特异性调控，其失衡通过影响细胞稳态、免疫微环境等参与多种生殖障碍。未来需开发精准评估方法以解决临床研究中的矛盾结论，靶向自噬的干预策略有望成为治疗新方向。