综述：肿瘤内微生物群在癌症进展和治疗中的意义

这篇前沿综述系统阐述了肿瘤内微生物群（Intratumoral Microbiota）的起源、功能机制及治疗潜力，重点探讨了微生物通过DNA损伤、致癌通路激活（如Wnt/β-catenin）、药物代谢调控（如CDDL介导的吉西他滨失活）和转移促进等途径影响癌症进展，为开发微生物标志物和工程菌（如SYNB1891）等新型治疗策略提供理论框架。

　　

肿瘤内微生物群：癌症研究的全新维度

1 引言
人体曾被视作无菌的器官如肺、乳腺和胰腺，现被证实存在低生物量微生物群落。突破性研究揭示，每种癌症类型具有独特的微生物组成，这些微生物主要定植于肿瘤细胞内，通过基因突变、表观遗传改变和免疫调节等机制参与癌症发生发展。从口腔到消化道的黏膜部位，微生物突破屏障后形成肿瘤微环境（TME）的关键组分，为癌症治疗提供全新靶点。

2 微生物群的三大起源
肿瘤内微生物主要源自：黏膜屏障破坏（如胰腺癌中肠道菌经胰管迁移）、邻近正常组织（NAT）定植和血行传播（如具核梭杆菌Fn通过Fap2蛋白结合CRC的Gal-GalNAc）。缺氧和免疫抑制的TME成为微生物理想栖息地，其分布特征与肿瘤类型显著相关。

3 四重致癌机制
3.1 遗传物质破坏
致癌病毒（HBV、HPV）通过整合基因组诱发宿主细胞恶性转化。细菌毒素如大肠杆菌colibactin直接诱导DNA双链断裂（DSBs），脆弱拟杆菌毒素（BFT）则通过活性氧（ROS）导致不可逆损伤。具核梭杆菌激活Ku70/p53通路，而肠球菌产生的ROS可引发染色体非整倍体。

3.2 致癌通路激活
Fn的FadA蛋白结合E-钙黏蛋白，激活Wnt/β-catenin通路促进CRC发展。幽门螺杆菌CagA蛋白通过非经典Wnt信号转导上调癌基因。最新研究发现ETBF毒素通过NOD1/GAK轴降解NUMB蛋白，激活NOTCH1/HEY1通路增强乳腺癌干细胞特性。

3.3 药物代谢重编程
胰腺癌中γ-变形菌通过长型胞苷脱氨酶（CDD_L）使吉西他滨失活。Fn通过上调BIRC3导致CRC对5-Fu耐药，其外泌体circRNA_0004085还能降低内质网应激增强奥沙利铂抗性。特定菌株甚至能通过糖苷化灭活阿霉素。

3.4 转移助力者
小鼠模型显示肿瘤菌群重塑肌动蛋白骨架，帮助循环肿瘤细胞抵抗流体剪切力。Fn感染细胞分泌含miR-1246的外泌体增强迁移能力，而大肠杆菌通过破坏肠道血管屏障促进肝转移前微环境形成。

4 治疗转化前景
4.1 诊断新标志物
微生物特征与预后显著相关：PDAC长期存活者富集链霉菌等菌属；胃癌中鞘氨醇单胞菌主导的亚型预后更差；PTC真菌组成与亚型特异性相关。Fn高负荷预示ESCC患者化疗反应差和较短无复发生存期。

4.2 免疫治疗增效器
特定菌群通过STING/IFN-I-NK-DC轴增强免疫检查点阻断效果。双歧杆菌通过STING通路增强CD47治疗，而乳酸杆菌代谢物吲哚乳酸（ILA）通过表观遗传调控IL12a增强CD8⁺ T细胞功能。相反，Fn的Fap2蛋白结合TIGIT受体抑制NK细胞活性。

4.3 工程菌新纪元
合成生物学改造的SYNB1891激活STING通路进入临床Ⅰ期。改造大肠杆菌将肿瘤氨代谢为L-精氨酸增强T细胞浸润，而芽孢杆菌工程菌通过合成黑色素实现光热-抗氧化协同治疗。最新工程化半胱氨酸酶菌株可破坏PDAC的铁死亡防御系统。

5 挑战与突破
低生物量检测需2bRAD-M等高敏技术，AI驱动的多组学整合模型助力机制解析。安全顾虑推动可控裂解工程菌开发，如茶多酚装甲益生菌（SupraLBT）使化疗期菌群存活率提升百倍。生态管理理论和纵向监测正重塑干预策略。

6 未来展望
从William Coley的早期设想到单细胞时空组学验证，肿瘤微生物研究历经百年进化。当前需建立人源化动物模型解析微生物-宿主互作时空动态，并通过纳米技术优化菌群靶向递送。微生物组指导的精准免疫治疗和代谢干预，或将开启癌症治疗新纪元。