综述：合成生物学技术再合成：工程菌与其他抗肿瘤疗法的联合应用

这篇综述系统探讨了工程菌（如减毒沙门氏菌、大肠杆菌Nissle 1917）与放疗（RT）、化疗、免疫治疗（如CAR-T）、光疗（PTT/PDT）等联合应用的突破性进展。通过基因回路（如自杀开关、群体感应）和纳米技术（如OMVs、磁性Fe3O4@lipid）改造，实现时空精准调控（如光控/超声响应），显著增强肿瘤靶向性并克服缺氧微环境（TME）限制，为个性化抗癌提供新范式。

　　

工程菌联合抗肿瘤疗法的突破性进展

基因工程改造与合成基因通路的深度优化
天然细菌虽具有肿瘤趋向性和缺氧靶向优势，但其强毒性和弱渗透性限制了应用。通过敲除脂多糖（LPS）基因或表达缺氧启动子PepT，成功构建减毒菌株如沙门氏菌YB1，其仅在氧浓度<0.5%时存活。合成生物学技术进一步引入自杀开关（如ASD基因调控）和群体感应系统，使工程菌能动态响应肿瘤微环境并精准释放治疗载荷。

联合治疗的协同效应

放疗增效
工程菌携带¹⁸⁸Re放射性同位素或分泌过氧化氢酶，可缓解肿瘤缺氧并增强放疗敏感性。EcN菌株与硼纳米颗粒（BNP）组成的Bac@BNP系统，通过X射线激发的ROS爆发实现双重增敏。

化疗递送革命
磁性细菌（如Magnetococcus marinus）携带阿霉素脂质体，在磁场引导下穿透肿瘤核心。大肠杆菌-脂质体-OA复合物实现化疗药物原位自组装，肿瘤蓄积量提升18倍。更创新的"特洛伊"策略利用ABC转运通道将光敏纳米制剂嵌入菌体内部。

免疫调控新范式
工程菌通过TLR-4/5激活先天免疫，同时递送STING激动剂触发IFN-I反应。最新研究显示，表达CD47nb的菌株可诱导远端肿瘤消退（abscopal effect）。皮肤共生菌S. epidermidis经改造后能递送肿瘤新抗原，激活CD8⁺T细胞。

光疗技术融合
近红外（NIR）响应的上转换纳米颗粒与工程菌结合，实现单波长激发的PTT/PDT协同治疗。突破性的Ir-HEcN光敏菌能同时诱导免疫原性细胞死亡和细胞焦亡。而蓝光调控的EcN菌可定时释放flagellin B，精确激活巨噬细胞。

生命技术的跨界整合
益生菌引导的CAR-T平台通过合成抗原标记实现实体瘤精准打击。更令人振奋的是，工程菌群（如Ep-AH）可重塑肠道菌群并纠正代谢紊乱，为结直肠癌提供微生物疗法。最新研究通过人工空间隔离技术构建了34种酶系统的稳定菌群联盟。

时空精准操控技术
光遗传学控制：近红外光通过phytochrome蛋白精确调控细菌生物膜形成和裂解释药。磁性操控：Fe₃O₄@lipid修饰的大肠杆菌在交变磁场中定向聚集并释放CD47抗体。超声响应菌首创了声波驱动的IFN-γ按需表达系统，而高压氧（HBO）则通过降解ECM增强菌体渗透。

挑战与未来方向
尽管临床试验（如NCT04589234）已展开，但菌体遗传不稳定性可能导致毒力恢复。最新解决方案包括光控抗体原位合成系统，可将细胞因子风暴风险降低80%。未来研究将聚焦菌群稳态维持技术和多模态治疗集成，如基于芬顿反应的菌体生物反应器。这些突破标志着工程菌正从实验室走向临床转化的关键阶段。