整合机器学习与生物信息学分析揭示溃疡性结肠炎和结直肠癌中细胞衰老相关基因及潜在治疗靶点

这篇综述通过整合机器学习（ML）和生物信息学方法，系统分析了溃疡性结肠炎（UC）向结直肠癌（CRC）转化过程中的细胞衰老（CS）相关基因。研究筛选出5个关键基因（ABCB1、CXCL1、TACC3、TGFβI、VDR），其联合诊断模型AUC达0.989，并揭示了免疫浸润特征与基因互作网络，为UC相关CRC的诊疗提供了新靶点。

　　

背景

溃疡性结肠炎（UC）作为一种慢性炎症性疾病，显著增加结直肠癌（CRC）风险，而细胞衰老（CS）在慢性炎症和肿瘤发生中扮演关键角色。研究通过整合机器学习与生物信息学方法，旨在揭示UC向CRC转化过程中的CS相关基因及其治疗潜力。

方法

研究纳入6个GEO数据集，利用limma包筛选差异表达基因（DEGs），并通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别疾病相关模块。结合CellAge数据库中的CS相关基因，最终锁定112个候选基因。采用12种机器学习算法构建整合模型（IML），并通过ROC曲线评估诊断效能。此外，通过免疫浸润分析、蛋白互作网络（PPI）及分子对接挖掘潜在治疗药物。

结果

1. 关键基因筛选：WGCNA分析显示，turquoise模块与UC/CRC相关性最强（r=0.5，p=8×10^?30）。IML模型鉴定出5个核心基因（ABCB1、CXCL1、TACC3、TGFβI、VDR），其联合诊断模型AUC达0.989。
2. 功能与通路：GO分析显示候选基因富集于分支形态发生、PI3K-Akt和p53通路；KEGG提示与细胞周期和衰老相关通路显著相关。
3. 免疫特征：UC/CRC组织中中性粒细胞、M2巨噬细胞等浸润显著（p<0.001），且与关键基因表达相关（如CXCL1与中性粒细胞正相关，r=0.31）。
4. 治疗潜力：分子对接发现碘喹啉、头孢克洛等化合物与靶基因（如CXCL1、VDR）结合亲和力强（Vina评分<-7.0），其中5-氨基水杨酸已临床用于UC治疗。

讨论

• ABCB1：作为多药耐药蛋白，其低活性可能导致UC炎症持续，并与细胞衰老相关。
• CXCL1：通过CXCL1-CXCR2轴招募髓系抑制细胞（MDSCs），促进肿瘤免疫逃逸，同时是衰老相关分泌表型（SASP）的核心组分。
• TACC3：过表达驱动CRC细胞增殖，敲除可诱导G1期阻滞，提示其作为治疗靶点的潜力。
• TGFβI：通过TGF-β信号调控细胞外基质重塑，参与CRC转移和衰老逃逸。
• VDR：维生素D受体通过调控DNA修复因子（如BRCA1）延缓衰老，其缺失加速 colitis-CRC转化。

结论

研究首次系统揭示了CS相关基因在UC-CRC转化中的诊断和治疗价值，为开发靶向衰老通路的干预策略提供了理论依据。未来需扩大临床样本验证并探索机制细节。