糖尿病小鼠中蓝斑核（LC）对三叉神经尾核（Sp5C）调控功能受损：GABA能与甘氨酸能神经元的作用机制

这篇研究揭示了蓝斑核（LC）通过去甲肾上腺素（NA）能投射调控三叉神经尾核（Sp5C）感觉信息处理的精细机制，重点阐明了γ-氨基丁酸（GABA）能和甘氨酸能神经元在糖尿病（STZ模型）中的功能缺陷。通过电生理记录和免疫组化实验，作者发现LC通过α1-NA受体激活GABA能神经元，同时通过α2-NA受体抑制甘氨酸能神经元，形成双重调控网络。糖尿病小鼠中该通路功能受损导致感觉抑制减弱，为糖尿病神经病变疼痛提供了新机制解释。

　　

1 引言

蓝斑核（LC）作为中枢神经系统重要的去甲肾上腺素（NA）能核团，通过广泛投射参与感觉调控和疼痛感知。既往研究表明，LC对脊髓和三叉神经尾核（Sp5C）的抑制功能在糖尿病模型中显著减弱，但具体机制尚未明确。Sp5C作为三叉神经感觉信息传递的第一级中继站，其局部抑制性环路（GABA能和甘氨酸能神经元）可能在此过程中发挥关键作用。

2 材料与方法

研究采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型，通过von Frey纤维测试机械性痛觉超敏反应。电生理实验在异氟烷麻醉下进行，记录Sp5C神经元对触须刺激的反应，并分析LC电刺激的调控效应。药理学干预包括局部注射GABA_A受体拮抗剂荷包牡丹碱（bicuculline）、甘氨酸受体拮抗剂士的宁（strychnine）及NA受体拮抗剂。免疫组化检测α₁/α₂-NA受体与GAD67（GABA能标志物）、甘氨酸的共定位。

3 结果

3.1 LC对Sp5C神经元的双重调控
LC电刺激通过谷氨酸能投射诱发Sp5C神经元短潜伏期兴奋（6.1±0.5 ms），随后通过α₂-NA受体直接抑制其活动。同时，α₁-NA受体激活GABA能神经元，进一步增强对Sp5C的抑制。糖尿病小鼠中，LC诱发的抑制效应降低14.5%→0.6%，与GAD67表达下降和α₂-NA受体减少相关。

3.2 抑制性神经元的交互作用
甘氨酸能神经元通过α₂-NA受体接受LC抑制性输入，而其对GABA能神经元的突触前抑制可被士的宁阻断。有趣的是，士的宁处理后LC抑制效应反而增强20.2%，提示甘氨酸能神经元对GABA能环路存在"刹车"作用。

3.3 糖尿病模型的病理改变
STZ小鼠表现为：

• 机械痛阈显著降低（0.34→0.13 g）
• 配对脉冲抑制减弱（24.3%→17.15%）
• Sp5C内GABA能神经元密度下降，α₂-NA受体表达减少

4 讨论

研究提出LC-Sp5C调控的"三重控制"模型：

1. 直接抑制：α₂-NA受体激活Sp5C投射神经元
2. 间接兴奋：α₁-NA受体激活GABA能中间神经元
3. 去抑制：α₂-NA受体抑制甘氨酸能神经元

糖尿病状态下，NA能纤维减少和GABA能功能缺陷导致抑制性调控网络崩溃，可能是神经病理性疼痛的重要机制。

5 结论

该研究阐明了LC通过多受体途径精细调控Sp5C感觉信息流的机制，为糖尿病疼痛的治疗提供了新靶点：增强α₁-NA受体激动或GABA能传递可能恢复抑制性调控，而现有药物如可乐定（α₂激动剂）的疗效可能通过该通路实现。