全氟烷基化合物(PFAS)暴露与外周血DNA甲基化谱的关联研究：揭示环境污染物表观遗传调控新机制

这篇研究通过表观基因组关联分析(EWAS)揭示了全氟辛酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露与女性外周血852,000个CpG位点甲基化的显著关联。研究发现64个差异甲基化位点(pBonferroni<0.05)，涉及RAI14、LIMS2等关键基因，并通过KEGG通路分析识别出20条与内分泌干扰相关的信号通路（如甲状腺激素、MAPK等）。该研究为PFAS通过表观遗传机制影响健康提供了新证据，对制定这类持久性有机污染物(POPs)的监管政策具有重要参考价值。

　　

背景：环境污染物与表观遗传调控
全氟辛酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)作为典型全氟烷基化合物(PFAS)，因其持久性、生物累积性和内分泌干扰特性备受关注。这类广泛存在于日用品中的化学物质，已被证实与甲状腺功能障碍、免疫异常及乳腺癌(BC)风险相关。最新假说认为其健康危害可能通过DNA甲基化(DNAm)介导——这种在CpG二核苷酸上添加甲基(-CH₃)的表观遗传修饰，能显著影响基因表达调控。

研究方法：精准的分子流行病学设计
基于法国E3N前瞻性队列的166对乳腺癌病例-对照研究，采用Illumina MethylationEPIC芯片检测外周血852,000个CpG位点甲基化水平，结合液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)定量血清PFAS浓度。通过线性混合效应模型校正细胞异质性（包括B细胞、CD4⁺/CD8⁺T细胞等）和BMI、哺乳史等混杂因素，并运用Bonferroni和FDR双重校正进行多重假设检验。

关键发现：甲基化指纹的突破性识别
• 显著关联位点：发现28个PFOA相关位点（如cg06874740/RAI14，p=2.2×10^-5）和36个PFOS相关位点（如cg02793158/LIMS2，p=9.3×10^-5），其中RAI14低甲基化可能促进乳腺癌恶性进展
• 通路富集：在p<0.01阈值下，PFOA显著影响甲状腺激素信号、Wnt通路；PFOS则激活MAPK、Hippo等癌症相关通路
• 剂量效应：PFOS中位浓度17.4 ng/mL（范围5.84-85.26）与PFOA中位6.6 ng/mL（1.29-21.39）呈现浓度依赖性甲基化改变

机制探讨：从表观遗传到疾病风险
差异甲基化基因呈现显著功能集聚：

1. 内分泌干扰：甲状腺激素、胰岛素信号通路异常可能解释PFAS的代谢紊乱效应
2. 致癌潜能：MAPK通路失调与细胞增殖失控相关，CDK14高甲基化可能影响三阴性乳腺癌进展
3. 跨代效应：与新生儿研究相比，成人甲基化模式显示独特靶点，提示生命周期特异性表观遗传调控

研究价值与局限
该研究首次在成年女性群体中建立PFAS暴露与全基因组甲基化的关联图谱，所用EPIC芯片覆盖度较传统LINE-1检测提升6倍。但横断面设计无法确定因果关系，且血液甲基化能否反映靶器官（如乳腺组织）变化仍需验证。未来需结合类器官模型和混合污染物分析（如BKMR模型）深入探索。

政策启示与展望
研究强调PFAS健康效应比预期更复杂，为欧盟REACH法规等化学品管控提供科学依据。建议后续开展多组织甲基化比较研究，并关注性别/年龄特异性表观遗传响应，以全面评估这类"永久化学品"的公共卫生风险。