阿立哌唑与利培酮对2型糖尿病合并精神分裂症患者心血管结局影响的真实世界研究

这篇回顾性队列研究通过TriNetX美国协作网络(2014-2024)大数据分析，比较了5,691对匹配患者使用阿立哌唑(aripiprazole)与利培酮(risperidone)后的主要不良心血管事件(MACE)差异。研究发现阿立哌唑组10年MACE风险显著增高10%(HR=1.10)，主要表现为心力衰竭(HR=1.29)和室性心律失常(HR=1.29)风险增加，而心肌梗死和缺血性卒中风险无差异。该研究颠覆了传统认为代谢友好的阿立哌唑更具心血管保护作用的认知，为双重诊断患者的抗精神病药物选择提供了重要循证依据。

　　

背景：
精神分裂症患者面临15-20年的预期寿命缩短，其中50%死亡归因于心血管疾病(CVD)。当合并2型糖尿病(T2DM)时，这种风险呈叠加效应。第二代抗精神病药(SGAs)虽为治疗基石，但其对代谢的不良影响可能加剧心血管风险。阿立哌唑作为D₂部分激动剂，传统认为其代谢副作用小于D₂拮抗剂利培酮，但两者在T2DM患者中的长期心血管结局差异尚不明确。

材料与方法：
研究利用TriNetX?美国协作网络的电子健康记录(EHR)数据，纳入2014-2024年间新使用阿立哌唑或利培酮的T2DM合并精神分裂症成人患者。通过1:1倾向评分匹配(PSM)平衡5,691对患者的基线特征，包括人口统计学、医疗资源使用、共病和用药情况。主要终点是首次MACE发生时间，定义为心肌梗死(MI)、缺血/出血性卒中、心力衰竭、室性心律失常、心源性猝死或全因死亡的复合终点。采用Kaplan-Meier和Cox比例风险模型进行分析，并进行了时间分层(≤1年 vs. >1年)和亚组分析。

结果：
匹配后两组基线特征均衡(平均年龄51.1岁，45%女性，中位HbA1c～7.3%)。阿立哌唑组10年MACE累积发生率达56.8%，显著高于利培酮组的54.1%(HR=1.10)。风险差异主要在治疗1年后显现：

• 心力衰竭风险增加29%(10年发生率33.7% vs. 27.9%)
• 室性心律失常风险增加29%(15.0% vs. 12.3%)
• MI(13.7% vs. 13.0%)和缺血性卒中(17.8% vs. 16.0%)无显著差异
  亚组分析显示风险增加趋势在所有人口统计学亚组中一致。

讨论：
与传统认知相反，代谢更友好的阿立哌唑反而表现出更高的心血管风险，这可能与其独特的药理机制相关：

1. D₂部分激动和5-HT_1A激动作用可能增加交感张力，促进心脏重构
2. 激活特性可能导致儿茶酚胺释放增加，诱发心律失常
3. 与QT延长无关的电生理机制可能改变钙处理

临床启示：
研究强调在T2DM合并精神分裂症患者中：

• 不应仅基于代谢特征选择抗精神病药
• 阿立哌唑使用者需密切监测心力衰竭征象
• 两种药物均需强化心血管风险因素管理
• 10年MACE发生率超50%凸显综合干预的紧迫性

该研究填补了高代谢风险人群抗精神病药心血管安全性比较的证据空白，提示临床决策需平衡精神症状控制与多器官保护。未来需要机制研究阐明阿立哌唑促心律失常和心衰的具体通路，并在其他数据库中验证这一意外发现。