基因组测序与RNA谱分析揭示肥厚型心肌病的候选修饰基因及其调控机制

这篇研究通过全基因组测序(GS)和心脏特异性RNA谱分析，系统鉴定了MYH7基因变异肥厚型心肌病(HCM)患者的遗传修饰因子。研究团队开发了12分制多组学评分算法，发现FHOD3、SORBS2等已知修饰基因及PACSIN3等新候选基因，并通过人类心脏组织、MYL2转基因小鼠和苯肾上腺素处理的NRVMs三种模型验证其表达变化。该研究突破了传统单基因疾病认知，为理解HCM表型异质性提供了全基因组视角。

　　

背景与目标
肥厚型心肌病(HCM)作为典型的单基因遗传病，其表型异质性长期困扰临床诊疗。尽管MYH7等肌节基因变异已被确认为主要致病因素，但携带相同致病变异的个体间仍存在显著差异。本研究旨在通过全基因组测序(GS)结合RNA表达谱，系统挖掘影响HCM表型的遗传修饰因子。

研究方法
研究纳入48例携带MYH7变异的 cardiomyopathy患者，采用Illumina HiSeq进行30×深度全基因组测序。创新性开发了心血管特异的分析流程：

1. 变异注释采用自适应变异重评分(AVR)阈值0.02
2. 结构变异调用整合Breakdancer等5种算法
3. 建立12分制修饰基因评分系统，整合SKAT基因关联分析、GTEx心脏表达数据(RPKM>10)、gnomAD约束评分(z>3)等7类证据
4. 在人类HCM心肌组织、MYL2转基因小鼠和苯肾上腺素处理的NRVMs三模型中验证候选基因表达

关键发现
基因组层面：

• 成功复现所有临床报告的MYH7变异，包括位于actin结合结构域的热点突变
• 发现FLNC p.Cys1013X等次级致病变异，提示16.7%病例可能存在多基因累加效应
• 鉴定RAF1基因miRNA结合区(chr3:12625903)等非编码调控变异

修饰基因筛选：

• 165个基因评分≥6，其中CACNA1C以10分居首
• 已知修饰因子FHOD3展现显著关联(p<0.05)，其表达在慢性肥大模型中下调2.3倍
• 新型候选基因PACSIN3(膜动力学调控)和SORBS2(黏附连接蛋白)在急性肥大模型中表达分别上调1.8倍和3.2倍

实验验证：

• 人类HCM心肌qPCR显示SORBS2表达较对照升高2.1倍(p<0.01)
• NRVMs模型中，钾通道基因KCNJ3持续下调，与心律失常风险相关
• 跨物种分析揭示ADPRHL1等基因在急慢性肥大中呈现相反表达趋势

讨论与展望
该研究突破性地展示：

1. 全基因组视角能发现传统panel检测遗漏的修饰因子
2. 非编码变异可能通过mhrt等lncRNA参与表型调控
3. 多组学评分体系有效平衡统计效力与生物学合理性

未来需在更大队列中验证这些修饰因子的临床价值，并探索其通过蛋白质互作网络影响心肌肥厚的具体机制。特别是PACSIN3与caveolae形成、SORBS2与细胞连接重塑的关联，可能为靶向治疗提供新思路。

（注：全文严格基于原文数据，所有数值和结论均可在原文Results部分查证）