综述：VEXAS综合征研究进展与新兴治疗策略

这篇综述系统阐述了VEXAS（空泡、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞）综合征的分子机制与临床管理策略。作为由UBA1基因体细胞突变引发的获得性蛋白稳态（proteostasis）障碍，该病通过内质网（ER）应激-炎症小体（NLRP3）轴驱动克隆造血（CH）与自身炎症的独特交叉表型。文章重点探讨了JAK抑制剂、IL-1/IL-6阻断剂等免疫调节疗法及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的临床证据，并前瞻性分析了UBA1抑制剂（TAK-243）、蛋白稳态调节剂（PERK抑制剂）等实验性疗法的转化潜力。

　　

UBA1在健康与疾病中的角色
泛素化作为关键的翻译后修饰，通过E1（UBA1）、E2、E3酶级联反应调控蛋白质降解。UBA1作为起始酶，利用ATP和Mg²⁺激活泛素分子，其功能缺陷将导致内质网相关降解（ERAD）障碍，引发蛋白质稳态崩溃。

UBA1突变谱系
VEXAS主要由UBA1基因p.Met41位点突变（如p.Met41Leu/Val/Thr）驱动，这些突变迫使翻译从Met67起始，产生功能缺陷的UBA1c亚型。基因型-表型分析显示，p.Met41Val突变患者预后最差，而p.Met41Leu保留部分酶活性，疾病较轻。

蛋白稳态失调与炎症激活
UBA1突变导致未折叠蛋白反应（UPR）持续激活，通过IRE1α/PERK/ATF6通路诱导线粒体功能障碍和活性氧（ROS）积累。氧化线粒体DNA激活NLRP3炎症小体，驱动caspase-1介导的gasdermin-D切割，最终引发IL-1β/IL-18释放和细胞焦亡（pyroptosis）。

VEXAS作为获得性蛋白稳态病
该病与遗传性蛋白酶体相关自身炎症综合征（PRAAS）存在机制重叠，均表现为I型干扰素（IFN）信号过度激活。衰老相关的蛋白稳态能力下降（"炎症衰老"）与UBA1功能缺失协同作用，导致克隆性髓系优势造血和炎症恶性循环。

克隆优势机制
UBA1突变细胞通过PERK-ATF4通路获得抗凋亡能力，在炎症环境中形成生存优势。共突变（如DNMT3A）可能增强克隆适应性，但白血病转化罕见，提示独特的克隆动态调控。

临床谱系
患者表现为发热、软骨炎、中性粒细胞性皮病等炎症症状，伴大细胞性贫血和血小板减少。肺部受累（间质性肺病）和眼部炎症（巩膜炎）常见，需与风湿性疾病鉴别。

治疗策略
糖皮质激素初期有效但难以长期控制。IL-1阻断剂（阿那白滞素）和IL-6抑制剂（托珠单抗）部分有效，而JAK抑制剂（鲁索替尼）显示更高应答率（79%部分缓解）。低甲基化药物（阿扎胞苷）可减少突变克隆负荷，allo-HSCT是目前唯一根治手段。

实验性疗法
TAK-243通过选择性抑制残留UBA1活性靶向突变克隆；PERK抑制剂（GSK2606414）破坏UPR保护机制；而金诺芬（auranofin）通过结合UBA1泛素折叠域（Cys1039）增强酶活性，有望恢复泛素化稳态。

知识缺口
UBA1突变细胞抵抗炎症凋亡的分子基础、克隆进化规律及标准化疗效评估体系仍需探索。未来需整合单细胞组学与微环境分析，推动精准治疗发展。

该综述为理解获得性蛋白稳态障碍-克隆造血-自身炎症三联征提供了范式，为开发靶向UBA1通路的新型疗法奠定理论基础。