综述：糖尿病中胰岛驻留巨噬细胞与β细胞的相互作用

这篇综述系统阐述了胰岛驻留巨噬细胞（IRMs）与β细胞在糖尿病中的多维互作机制，涵盖其起源、表型异质性及在T1DM（促炎）与T2DM（代谢应激诱导M1极化）中的双重作用，并探讨了CXCL16/OxLDL轴、IL-1β反馈环路等关键通路，为靶向干预胰岛微环境提供新策略。

　　

糖尿病中胰岛驻留巨噬细胞与β细胞的动态博弈

1 引言
糖尿病作为全球健康威胁，其核心病理涉及胰岛β细胞功能衰竭与免疫微环境失衡。近年研究发现，胰岛驻留巨噬细胞（IRMs）通过直接接触与分泌因子双向调控β细胞命运，构成糖尿病进展的“免疫-代谢枢纽”。在生理状态下，IRMs分为CD68⁺F4/80⁺（驻留）与CD68⁺F4/80^-（招募）亚群，而糖尿病模型中M1样表型扩增达4-8倍，形成促炎风暴的解剖学基础。

2 IRMs参与β细胞发育与增殖的时空密码
胚胎期IRMs源自卵黄囊造血，通过CSF-1依赖途径支持β细胞分化；成年后则依赖造血干细胞（HSCs）更新。PDGF/PDGFRα通路是调控β细胞再生的关键：肥胖模型中巨噬细胞分泌的PDGF可激活β细胞表面受体，使增殖能力提升9倍，但该通路随年龄增长而失活。有趣的是，高脂饮食（HFD）会诱导巨噬细胞代谢重编程，通过VEGF-A促进胰岛血管增生，形成“血管-β细胞”补偿网络。而真菌成分C. dubliniensis或结缔组织生长因子（CTGF）触发的β细胞再生，均严格依赖巨噬细胞参与。

3 IRMs的生物学特性：守卫者的多面性
3.1 表型特征
IRMs高表达CX3CR1、CXCL16及MHC-II，但缺乏CD206/CD301标记。肥胖小鼠中，CD11c^hi的胰岛内巨噬细胞直接抑制胰岛素分泌，而CD11c^lo的胰岛周亚群却通过PDGF促进β细胞增殖——这种功能悖论挑战了传统M1/M2二分法。
3.3 极化与吞噬能力
IRMs的吞噬能力远超外分泌部巨噬细胞，且脂质清除障碍（如CXCL16缺失）会导致OxLDL堆积，加速CD8⁺ T细胞介导的自身免疫。ATP感知是另一特色：β细胞分泌的ATP通过P2X7受体激活IRMs内Ca²⁺振荡，但在代谢应激下转为NLRP3炎性体触发的“危险信号”。

4 β细胞的免疫调节潜能
β细胞绝非被动靶标：其分泌的胰岛素原肽段可通过嗅觉受体Olfr109抑制自身功能；高糖刺激下释放的fetuin-A驱动巨噬细胞M1极化；而miR-29外泌体则形成招募单核细胞的恶性循环。更惊人的是，β细胞在应激时可上调HLA-I分子，直接参与抗原提呈——这或许是T1DM“免疫误伤”的起始点。

5 相互作用机制：从分子到疾病
5.1 T1DM中的免疫叛乱
IRMs通过I-A^g7提呈胰岛素抗原，激活Th1细胞；交感神经通过α1-肾上腺素受体指令巨噬细胞打开T细胞浸润的“城门”。而CXCL16/OxLDL轴维持的氧化还原平衡，竟是CD8⁺ T细胞存活的必要条件。
5.2 T2DM中的代谢僵局
9(S)-HODE-GPR132-Gi通路是巨噬细胞M1极化的代谢开关，其拮抗剂NOX-6-18可改善胰岛炎症。β细胞表面Siglec-7的丢失解除对NF-κB的抑制，而巨噬细胞伪足直接传递IL-1β“死亡包裹”。外泌体miR-212-5p则通过抑制SIRT2/Akt通路，精准打击胰岛素分泌。

8 未来方向：破局之道
GPR132拮抗剂的结构设计、3D培养干细胞外泌体的极化调控、单细胞时空组学技术的应用，构成了下一代疗法的三大支柱。尤其值得注意的是，人类胰岛IRMs的研究仍待突破——或许类器官与活体成像的联用，能揭开其真正的临床密码。

这场胰岛中的“巨噬细胞-β细胞探戈”，既是代谢与免疫的对话，更是治疗创新的蓝海。从分子细节到干预策略，每一步突破都可能改写糖尿病治疗的格局。