血清维生素A与B12水平的非线性关联及其对表观遗传衰老加速的影响机制研究

本研究揭示了血清维生素A与B12水平与表观遗传衰老加速（PhenoAge/GrimAge）的非线性关联。通过NHANES队列的2,530例样本分析，发现维生素A≥71.5 μg/dL会显著增加衰老风险（OR=1.26），而维生素B12≥488.0 pg/mL则具有保护作用（OR=0.86）。研究首次确定了两者的拐点浓度，为精准营养干预延缓衰老提供了循证依据。

　　

1 引言

全球老龄化加剧使得健康衰老研究成为焦点。传统时序年龄（chronological age）难以准确反映个体衰老状态，而基于DNA甲基化（DNAm）的表观遗传时钟（如PhenoAge/GrimAge）能整合环境与遗传因素，成为评估生物衰老的金标准。维生素A（视黄醇）和B₁₂（钴胺素）作为关键微量营养素，既往研究多关注其与疾病（如心血管病、神经退行性疾病）的线性关联，但其与表观遗传衰老的动态关系尚不明确。

2 材料与方法

研究纳入NHANES 1999-2002周期的2,530名参与者，通过Illumina MethylationEPIC芯片检测全血DNAm水平。采用惩罚样条模型（GAM）和分段逻辑回归分析维生素浓度与表观年龄加速（定义为表观时钟估计值减去时序年龄的正残差）的非线性关系，并校正性别、BMI等11项混杂因素。

3 结果

3.1 阈值效应
维生素A与PhenoAge加速呈J型关联：当浓度≥71.5 μg/dL时，每SD增加使风险提升26%；而维生素B₁₂≥488.0 pg/mL时风险降低14%。GrimAge加速仅在维生素A≥71.8 μg/dL时显著（OR=1.33）。

3.2 敏感性与亚组分析
在癌症患者中，维生素A的促衰老效应更强（OR=2.46 vs 1.12）。HannumAge结果与主分析一致，但HorvathAge未达显著性。

4 讨论

机制解释：高浓度维生素A可能通过上调视黄醇结合蛋白4（RBP4）促进炎症和代谢紊乱；而维生素B₁₂通过维持甲基化循环和抑制同型半胱氨酸积累发挥保护作用。研究首次提出71.5 μg/dL和488.0 pg/mL的潜在最优阈值，为《中国居民膳食指南》修订提供数据支持。

局限性：横断面设计无法推断因果，且未纳入膳食摄入量数据。未来需结合多组学验证维生素调控衰老的表观遗传通路。

5 结论

该研究为"精准营养抗衰老"提供了重要证据：需警惕维生素A过量（>70 μg/dL）的促衰老风险，而维持维生素B₁₂在500 pg/mL左右可能成为延缓生物衰老的干预靶点。