综述：中性粒细胞胞外诱捕网与白细胞介素-1β在囊性纤维化肺病中的作用

这篇综述深入探讨了囊性纤维化(CF)肺病中中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)与白细胞介素-1β(IL-1β)的病理机制，揭示二者通过正反馈循环加剧气道炎症与组织损伤的过程。文章系统分析了NETs的形成机制、IL-1β的炎症小体(NLRP3)激活途径，以及CFTR基因缺陷导致的离子失衡如何驱动这一恶性循环，为靶向治疗提供了新思路。

　　

1 引言

囊性纤维化(CF)是由CFTR基因突变引发的遗传病，全球约16万人受累。CFTR蛋白作为氯离子通道调控黏膜表面Na⁺/Cl^-平衡，其缺陷导致呼吸道异常黏液积聚。肺病是CF主要死因，特征为慢性炎症和持续感染，其中中性粒细胞浸润与NETs释放、IL-1β过度产生构成核心病理环节。

1.1 囊性纤维化肺病：炎症与感染

CF气道中，铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(S. aureus)是最常见病原体。中性粒细胞虽大量聚集却无法有效清除感染，反而通过释放NETs和蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶NE）加剧组织损伤。黏液环境促进生物膜形成，形成感染-炎症恶性循环。

2 NETs

2.1 NETs的形成机制

中性粒细胞通过"自杀性NETs"（依赖NADPH氧化酶Nox2）和"存活性NETs"（线粒体DNA参与）两种途径释放染色质网络。关键步骤包括：组蛋白瓜氨酸化（由PAD4介导）、活性氧(ROS)爆发及颗粒蛋白（NE、髓过氧化物酶MPO）释放。钙离子载体可触发不依赖Nox的NETs形成。

2.2 NETs在CF中的作用

CF患者痰液中NETs水平与肺功能下降相关。NETs释放的DNA促进细菌定植，而其携带的NE、MPO等直接损伤气道。临床发现CF患者体内存在抗NET成分（如PAD4）的自身抗体，可能进一步刺激NETs释放。

3 白细胞介素-1β

3.1 IL-1β的产生途径

IL-1β通过炎症小体（主要为NLRP3）激活caspase-1后剪切前体生成。CFTR缺陷导致K⁺外流增加，激活NLRP3；线粒体ROS(mROS)和钙信号也参与调控。值得注意的是，中性粒细胞蛋白酶（NE、PR3）和细菌酶（如lasB）可不依赖炎症小体直接激活IL-1β。

3.2 IL-1β与CF病理

IL-1β在CF气道中异常升高，通过IL-1R-MyD88通路招募更多中性粒细胞，形成正反馈。基因多态性可加剧此现象。临床数据显示，CFTR调节剂（如ivacaftor）可部分纠正离子失衡，减少IL-1β释放。

4 NETs与IL-1β的相互作用

4.1 协同放大炎症

NETs激活巨噬细胞NLRP3炎症小体促进IL-1β分泌；反之，IL-1β增强中性粒细胞对刺激物的NETs释放。在痛风模型中，IL-1β显著增强MSU晶体诱导的NETs形成，提示类似机制可能存在于CF。

4.2 治疗靶点

DNase I降解NETs-DNA已用于临床，而IL-1R拮抗剂（anakinra）在动物模型中显示抗炎效果。靶向NE或P2X7R（调控NLRP3）可能打破这一循环。CFTR调节剂虽改善基础缺陷，但联合抗炎治疗或是未来方向。

5 结论

NETs与IL-1β构成的自我延续环路是CF肺病进展的关键驱动力。理解其分子机制将为开发阻断炎症-组织损伤循环的新疗法提供依据。