肥胖重塑小鼠与人类正常胰腺及胰腺癌微生物组的机制研究

这篇研究首次揭示了肥胖通过重塑胰腺微生物组（包括Pseudomonadota门减少和Prevotella melaninogenica增加）加速胰腺导管腺癌（PDAC）进展的机制，结合小鼠模型与人类队列证实肥胖通过改变肿瘤免疫微环境（如CD80+巨噬细胞浸润和IL-6/IFN-γ升高）影响PDAC发展，为肥胖相关PDAC的个体化治疗提供新靶点。

　　

肥胖与胰腺癌微生物组的重塑

引言
胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，5年生存率仅8%。肥胖作为独立风险因素，贡献了约50%的PDAC病例。近年研究发现肿瘤微环境存在特定微生物组（microbiome），能调控癌症进展。然而，肥胖如何影响胰腺微生物组及其与PDAC的关系尚不明确。本研究通过小鼠模型和人类队列，首次揭示肥胖对胰腺微生物组的重编程作用。

方法
采用LSL-Kras^G12D/+/P48^Cre/+（KC）小鼠模型，通过高脂饮食（OID）诱导肥胖，对比正常饮食（CO）组。人类队列纳入12例PDAC患者（6例肥胖，BMI≥30）。利用16S rRNA测序分析胰腺和肠道微生物组，结合免疫荧光检测肿瘤免疫浸润（CD4+ T细胞、CD80+巨噬细胞），并通过ELISA量化血清细胞因子（IL-6、IFN-γ等）。

结果

1. 肥胖加速PDAC进展
   肥胖KC小鼠胰腺上皮内瘤变（PanIN）数量显著增加（P=0.0097），生存期缩短（P=0.0005）。

2. 胰腺微生物组特征

• 正常胰腺：肥胖小鼠Pseudomonadota门丰度降低（P=0.0474），Pseudomonas stutzeri减少（P=0.0268）。
• PDAC组织：人类肥胖患者PDAC中Pseudomonadota减少（P<0.0001），而Prevotella melaninogenica增加（P<0.01）。

1. 肠道-胰腺轴关联
   肥胖导致肠道菌群α多样性下降（P=0.047），且PDAC进一步加剧此效应（P=0.0109）。

2. 免疫微环境改变
   肥胖患者PDAC中促炎因子IL-6（P=0.0051）、IFN-γ（P=0.0012）升高，CD80+巨噬细胞浸润增加（P=0.0259），而CD4+ T细胞减少。

讨论
本研究首次阐明肥胖通过"微生物组-免疫"轴促进PDAC的机制：

• 关键菌群：Pseudomonadota的减少可能削弱抗肿瘤作用，而Prevotella melaninogenica的增多或通过激活IL-17/NF-κB通路促癌。
• 临床意义：肥胖相关微生物标志物（如Rhizobium leguminosarum）或成为PDAC个体化治疗的靶点。

局限性
KC小鼠模型难以完全模拟人类PDAC进展，且人类样本量较小。未来需通过粪菌移植实验验证因果性，并扩大临床队列验证。

展望
探索肥胖相关微生物干预策略（如益生菌或抗生素）可能为PDAC治疗开辟新途径，尤其针对代谢异常患者。