好好刷牙还不行！综述文章解析龋齿背后的遗传因素

Polygenic Architecture of Dental Caries: Single Nucleotide Polymorphisms in Genetic Epidemiology

　　

龋齿是一种广泛存在的慢性疾病，影响全球大量人口。人们通常认为，龋齿的发生与个人口腔卫生习惯有关。

然而，在口腔卫生行为相似的个体中，龋齿患病率仍存在显著差异。在这种情况下，遗传因素可能发挥作用，影响个体对龋齿的抵抗力或易感性。

近日，巴西佩洛塔斯联邦大学的研究人员发表综述文章，综合了相关证据，证实龋齿病因中存在重要的遗传因素，它们通过多基因机制和上位性互作介导。

遗传通路和主要发现

1. 相关基因：

关键基因：AMBN、 AMELX、 ENAM、MMP（如MMP2、MMP20）、KLK4、TFIP11、BMP7、DLX3/DLX4

机制：基因变异会改变牙釉质/牙本质的结构和矿化作用，增加对酸性脱矿的敏感性。上位性相互作用（例如，TUFT1-MMP2-TFIP11、MMP2-BMP7）显著影响终身的龋病发展轨迹，而单个SNP分析往往无法检测到这些相互作用。荟萃分析证实了这些关联（例如，AMELX  OR=1.78，TFIP11  OR=1.64）。

2. 味觉感知基因：

关键基因： TAS2R38（苦味）、TAS1R2、TAS1R3（甜味）

机制：一些SNP（如TAS2R38 rs713598）会改变味觉敏感性，影响糖分偏好和摄入量。rs713598的CG基因型具有保护作用（OR=0.35）。TAS1R3 rs307355 在不同生命阶段表现出剂量依赖性的龋齿风险，且TAS1R2/TAS1R3之间存在上位性。GWAS研究一致表明TAS2R基因家族与此相关。

3. 唾液基因：

关键基因：CA6、AQP5、MUC5B

机制：一些变异会影响唾液流量、缓冲能力（CA6）和抗菌特性（MUC5B）。CA6 rs17032907的TT基因型使风险增加3.23倍；AQP5变异具有保护作用（OR=0.75）。MUC5B表达下降会促进链球菌的附着，增加牙釉质脱矿化的风险。GWAS研究将CA12（唾液缓冲能力）与龋齿联系起来。

4. 免疫反应基因：

关键基因：MBL2、LTF、DEFB1

机制： 多态性会损害先天免疫（如MBL2  rs11003125-CG/GG），降低对致龋生物膜的抗菌作用。MBL2 SNP的累计效应会增加风险（纯合子OR=2.12；杂合子OR=2.22）。

全基因组关联研究 vs. 候选基因研究

全基因组关联研究（GWAS）发现了传统通路之外的新位点（AJAP1、ADAMTS3、ISL1、BCOR），这些位点与牙齿发育、神经功能和免疫调节有关。味觉（TAS2R）和矿化（DLX3/DLX4）通路也得到了验证。

重叠有限： 差异源于GWAS严格的显著性阈值、表型异质性（DMFT与ICDAS）、人群分层以及候选研究中的统计功效/校正不足。

关键方法学挑战

• 人群分层： 对遗传祖先控制不足会混淆关联结果。自我报告的种族信息不足；基因组控制（如主成分分析）至关重要。

• 哈迪-温伯格平衡（HWE）：偏离平衡可能表明基因分型错误或偏倚；分析前的HWE检查至关重要。

• 连锁不平衡（LD）：未能解释LD会导致上位性和关联结果偏倚。

• 多重检验：Bonferroni校正至关重要，但很少应用，导致假阳性率升高（例如，仅有17%的候选研究进行了充分校正）。

• 上位性：单一SNP分析忽略了复杂的相互作用；需采用高级模型（如多基因风险评分）。

结论和未来方向

总的来说，龋齿是一种多基因性状，由牙釉质完整性、味觉偏好、唾液功能和免疫力等因素相互作用来塑造。未来的研究必须：

• 采用更大规模、更多样化的群体进行标准化表型分析。

• 整合上位性、基因-环境相互作用和多基因风险评分。

• 严格处理祖先、LD、HWE和多重检验问题。

• 优先考虑转化应用，比如用于高风险识别和个性化预防的基因组合（panel）。