膳食脂质通过PPARδ/BCL6通路抑制肠道损伤后巨噬细胞IL-23产生的机制研究

本研究揭示了高脂饮食(HFD)通过CD36介导的油酸摄取激活PPARδ/BCL6转录抑制复合物，从而抑制巨噬细胞IL-23产生和下游IL-22信号通路的分子机制。研究人员采用DSS结肠炎模型结合体外BMDM实验，发现油酸特异性抑制LPS诱导的Il23a表达，该效应可通过敲除CD36或抑制PPARδ/BCL6通路逆转。这项发现为理解饮食相关IBD风险提供了新视角，并指出PPARδ/BCL6可作为潜在治疗靶点。

　　

肠道作为人体最大的免疫器官，其屏障功能的完整性对健康至关重要。然而在现代高脂饮食盛行的背景下，炎症性肠病(IBD)的发病率持续攀升，其中动物脂肪摄入与疾病进展的关联尤为显著。虽然已知高脂饮食会改变肠道菌群组成并造成上皮损伤，但膳食脂质如何直接调控免疫细胞的修复功能仍是未解之谜。特别是在肠道损伤后，巨噬细胞通过产生IL-23诱导IL-22分泌，这对促进黏液分泌和上皮修复至关重要，而这一关键修复机制在高脂饮食环境下如何失调尚不清楚。

美国贝勒医学院病理与免疫学系的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次揭示了膳食脂质通过CD36-PPARδ-BCL6信号轴抑制巨噬细胞IL-23产生的分子机制。研究人员采用一周急性高脂饮食喂养结合DSS诱导结肠炎的小鼠模型，通过流式分选、qPCR、免疫荧光等技术，发现高脂饮食特异性抑制了损伤后巨噬细胞Il23a的表达和下游Il22的产生。体外实验证实油酸（高脂饮食主要成分）能通过CD36依赖的方式抑制LPS诱导的Il23a表达，而这一过程需要PPARδ释放转录抑制因子BCL6来阻断Il23a转录。该研究不仅阐明了饮食-免疫互作的新机制，更为靶向调节肠道修复提供了潜在干预策略。

研究主要采用以下关键技术：1) DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型；2) 巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠(CX3CR1-CreERT2×CD36^fl/fl)；3) 骨髓来源巨噬细胞(BMDM)的体外培养和刺激体系；4) 荧光原位杂交(FISH)和免疫荧光定量分析；5) PPARδ拮抗剂(GSK-3787)和BCL6抑制剂(79-6)的干预实验。

Intestinal IL-23 and IL-22 reparative responses are lost in HFD-fed DSS-treated mice
研究发现高脂饮食(HFD)喂养的小鼠在DSS处理后表现出持续的体重下降和肠道病理损伤，而低脂饮食(LFD)组则能正常恢复。关键的是，HFD组小鼠盲肠中Il23a和Il22的表达显著降低，伴随黏液蛋白MUC2减少和细菌-上皮接触增加。通过IL-22过表达实验证实，外源补充IL-22能改善HFD小鼠的肠道损伤，表明IL-23/IL-22轴的功能障碍是高脂饮食损害肠道修复的关键环节。

Dietary lipids suppress macrophage IL-23 response to intestinal damage and LPS
通过分选盲肠巨噬细胞发现，HFD组巨噬细胞的Il23a表达显著低于LFD组。体外实验显示油酸能浓度依赖性地抑制LPS诱导的BMDM产生Il23a、Tnf和Il10，而棕榈酸仅轻微影响Tnf表达。这种脂质特异性调控提示不同膳食脂肪酸对巨噬细胞功能具有差异性影响。

Macrophage CD36 modulates intestinal repair responses
CD36作为脂质转运蛋白，其表达在HFD组巨噬细胞中降低。有趣的是，油酸短期处理(4h)会上调BMDM的Cd36表达并促进脂质积聚，而6小时后Cd36表达下降。这种动态变化与细胞因子抑制的时相高度吻合，暗示CD36介导的脂质内流是调控关键。

Macrophage-specific deletion of CD36 restores the IL-23-IL-22 response in HFD DSS mice
巨噬细胞特异性敲除CD36能显著改善HFD喂养小鼠的肠道损伤修复，恢复盲肠Il23a、Il22、Tnf和Il10的表达水平，同时增加黏液分泌并减少细菌侵袭。这一结果直接证实了CD36在介导膳食脂质免疫抑制效应中的核心作用。

The PPARδ and BCL6 transcriptional repressor complex governs oleic acid repression of macrophage IL-23 responses to LPS
机制研究发现，油酸通过激活PPARδ促使转录抑制因子BCL6入核，特异性抑制Il23a的转录。使用PPARδ拮抗剂或BCL6抑制剂均可逆转油酸对Il23a的抑制作用，但对Tnf和Il10无影响，表明PPARδ/BCL6通路对IL-23产生具有特异性调控作用。

这项研究首次系统阐明了膳食脂质-免疫互作的新范式：高脂饮食中的油酸通过CD36内流→PPARδ激活→BCL6释放→Il23a抑制的级联反应，损害巨噬细胞对微生物信号的正常应答，最终导致肠道修复功能障碍。这一发现不仅为理解IBD的饮食风险因素提供了分子基础，更揭示了PPARδ/BCL6通路作为潜在治疗靶点的重要性。特别值得注意的是，不同脂质（油酸vs棕榈酸）对巨噬细胞功能的差异性调控，提示未来可能需要根据膳食脂肪酸组成制定个性化的营养干预策略。该研究为开发靶向肠道免疫代谢的治疗方法开辟了新途径，对防治饮食相关的慢性炎症疾病具有重要指导意义。