综述：E3泛素连接酶和去泛素化酶在肾细胞癌PD-L1调控及肿瘤微环境中的作用

这篇综述系统阐述了E3泛素连接酶（E3 ligases）和去泛素化酶（DUBs）通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）调控程序性死亡配体1（PD-L1）稳定性的分子机制，揭示了其在肾细胞癌（RCC）免疫逃逸中的关键作用，并探讨了靶向UPS组分（如蛋白酶体抑制剂和蛋白降解靶向嵌合体）的免疫治疗新策略。

　　

Abstract

肾细胞癌（RCC）作为高度异质性的恶性肿瘤，其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是导致免疫逃逸的核心因素。程序性死亡配体1（PD-L1）作为肿瘤细胞表面的关键免疫检查点分子，通过结合T细胞表面的PD-1受体触发免疫抑制信号。近年研究发现，除转录调控和细胞因子介导的调节途径外，泛素化（ubiquitination）和去泛素化（deubiquitination）等翻译后修饰对PD-L1蛋白稳定性的调控尤为关键。

E3/DUBs的精准调控网络

多种E3泛素连接酶（如SPOP、β-TrCP）通过催化PD-L1的K48连接多聚泛素化，促使其被26S蛋白酶体降解；而去泛素化酶（如USP22、OTUB1）则通过切除泛素链维持PD-L1蛋白稳定性。研究发现RCC中DUBs的异常高表达可导致PD-L1蛋白累积，形成"冷肿瘤"微环境。

肿瘤微环境的动态重塑

UPS介导的PD-L1调控直接影响CD8⁺T细胞浸润和功能耗竭。临床数据分析显示，E3 ligases低表达与RCC患者较差的免疫治疗响应正相关，这为PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制提供了新解释。

靶向治疗新策略

第二代蛋白酶体抑制剂（如Carfilzomib）和新型PROTAC分子可通过特异性降解PD-L1增强免疫检查点阻断疗效。值得注意的是，针对E3/DUBs的双靶点调控可避免传统免疫治疗引发的超进展现象。

未来展望

通过CRISPR筛选鉴定RCC特异性E3 ligases，以及开发组织靶向性DUBs抑制剂，将成为突破当前免疫治疗瓶颈的重要方向。UPS与表观遗传调控的交叉机制也值得深入探索。