PLA2G6缺陷通过破坏PRDX6/FTH1/GPX4轴诱导多巴胺能神经元铁死亡并推动帕金森病发病机制

为解决帕金森病(PD)中PLA2G6基因突变如何导致多巴胺能神经元死亡的机制问题，研究人员揭示了iPLA2β缺陷通过破坏PRDX6/FTH1/GPX4抗氧化轴诱发铁死亡的关键通路。实验证实，iPLA2β缺失会 destabilize PRDX6，导致铁积累和脂质过氧化加剧，而铁死亡抑制剂Lip-1可显著改善PLA2G6敲除小鼠的运动障碍。该研究为遗传性PD提供了精准治疗靶点。

　　

帕金森病(PD)这种神经退行性疾病的罪魁祸首之一终于被锁定——当编码钙非依赖性磷脂酶A2(iPLA2β)的PLA2G6基因出现缺陷时，大脑中的多巴胺能神经元会像生锈的机器般被铁死亡(ferroptosis)这种特殊死亡方式摧毁。研究人员发现，缺乏iPLA2β的神经元会引发多米诺骨牌效应：首先 destabilize 其搭档蛋白过氧化还原酶6(PRDX6)，接着导致铁蛋白重链1(FTH1)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)组成的抗氧化防线崩溃，最终使神经元淹没在脂质过氧化的"铁锈海"中。有趣的是，用分子"除锈剂"Liproxstatin-1(Lip-1)阻断铁死亡后，PLA2G6敲除小鼠不仅保住了珍贵的多巴胺能神经元，连走钢丝般的运动障碍也明显改善。这项发现为那些携带PLA2G6突变的早发型帕金森患者点亮了精准治疗的曙光。