综述：探索盲点：抗原呈递缺陷在肺癌中的作用

这篇综述聚焦肺癌抗原呈递机制（APM）的调控异常及其免疫治疗意义，系统阐述了APM缺陷如何通过影响适应性免疫导致肿瘤免疫逃逸，并探讨了靶向修复APM的补偿性治疗策略。文章整合了免疫检查点抑制剂耐药性、肿瘤低免疫原性等前沿热点，为肺癌免疫治疗研究提供了关键理论支撑。

　　

Abstract

肺癌作为全球高死亡率恶性肿瘤，其治疗困境与抗原呈递机制（Antigen Presentation Machinery, APM）的功能缺陷密切相关。APM作为连接先天性与适应性免疫的桥梁，其异常调控会导致肿瘤特异性T细胞激活失败，进而形成免疫逃逸。近期研究发现，肺癌细胞中MHC-I类分子表达缺失、蛋白酶体组分突变等APM核心元件缺陷，与PD-1/PD-L1抑制剂临床耐药显著相关。

Purpose of Review

当前肺癌免疫治疗响应率不足40%，关键瓶颈在于APM的异质性缺陷。通过全外显子测序技术，研究者发现非小细胞肺癌（NSCLC）中高达62%的病例存在_β2-微球蛋白（_β2M）基因突变，导致MHC-I复合物组装失败。更值得注意的是，肿瘤微环境内干扰素-γ（IFN-γ）信号通路表观遗传沉默，进一步加剧了APM功能耗竭。

Recent Findings

2023年《Nature Immunology》揭示肺癌特异性新抗原（Neoantigen）的呈递效率取决于HLA-E/CD94-NKG2A检查点轴调控。临床前模型证实，使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可恢复APM关键基因^PSMB8和^TAP1的表达，使冷肿瘤转化为免疫炎性表型。单细胞RNA测序数据则显示，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中CD8⁺ T细胞的耗竭程度与APM缺陷呈正相关。

Summary

针对APM缺陷的补偿策略呈现多元化趋势：

1. 表观遗传调控剂（如DNMT抑制剂）可逆转IFN-γ通路沉默
2. 个性化新抗原疫苗联合PD-1抑制剂显著提升客观缓解率（ORR）
3. 双特异性抗体平台可绕过MHC限制性直接激活T细胞
   这些突破性进展为克服肺癌免疫治疗耐药提供了全新视角，但APM时空动态异质性仍是亟待解决的科学难题。