综述：调控神经基质网络：胶质细胞与系统信号在神经元周围网络动态中的作用

这篇综述深入探讨了神经元周围网络(PNNs)作为细胞外基质(ECM)特殊结构在神经可塑性调控中的核心作用。文章系统梳理了PNNs的分子组成（含CSPGs、HA等）、发育调控机制（涉及OTX2、SEMA3A等信号），及其在感觉系统关键期、学习记忆和代谢调控中的功能。特别强调了胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）与系统代谢信号（如瘦素）对PNNs的动态调控，并揭示了PNNs异常与自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病的关联。

　　

引言

神经元周围网络(PNNs)作为中枢神经系统中独特的细胞外基质结构，以网状形态包裹特定神经元（主要是PV阳性中间神经元）的胞体和树突。这些由硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)、透明质酸和连接蛋白构成的精密结构，远非静态支架，而是神经可塑性的动态调节器。研究显示PNNs通过控制关键期时间窗，在感觉系统发育、学习记忆和高级认知功能中发挥关键作用，其异常与自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病等多种神经系统疾病密切相关。

分子与生理因素调控发育期PNNs聚集

PNNs的形成是严格调控的生物学过程。发育过程中，CSPGs的硫酸化模式呈现动态变化：胚胎期以6-硫酸化软骨素(C6S)为主，促进轴突生长；成年后则转为4-硫酸化(C4S)主导，抑制可塑性。这种"硫酸化密码"的转换由磺基转移酶调控，并受神经营养因子（如OTX2）的影响。OTX2作为PNNs发育的关键调节因子，最初被发现从视网膜转运至视觉皮层，后续研究揭示脉络丛是其更主要的来源。当OTX2与PNNs中4,6-双硫酸化糖胺聚糖结合后，通过持续内化进入PV神经元，形成维持PNNs稳定的正反馈循环。

表观遗传机制如miR-29a的上调通过抑制基质金属蛋白酶(MMPs)表达促进PNNs成熟。值得注意的是，感觉剥夺会延迟视觉皮层PNNs的形成，表明神经活动对PNNs发育的指导作用。在分子水平上，轴突排斥分子SEMA3A通过结合PNNs支架限制突触形成，而神经元五聚蛋白2(NPTX2)则通过与HA和硫酸化GAGs相互作用促进PNNs成熟。

成年期经验依赖的PNNs调控

成年大脑中，PNNs继续参与记忆巩固过程。恐惧记忆形成伴随听觉皮层aggrecan、brevican等PNN组分mRNA上调，而海马CA1区PNNs的增加与情境恐惧记忆的巩固直接相关。神经肽Y(NPY)信号通路通过调节PNNs密度影响空间学习能力，该效应可被软骨素酶ABC(ChABC)介导的PNNs降解所逆转。

环境因素显著影响PNNs可塑性。丰富环境饲养(EE)能重新激活成年视觉皮层的青少年可塑性状态，伴随PNNs密度降低和小脑SEMA3A结合的减少。有趣的是，发育早期的EE则通过胰岛素样生长因子1(IGF1)过表达加速PNNs积累，显示环境调控的双向时相特异性。

PNNs：代谢与脑可塑性的动态界面

下丘脑弓状核(ARC)的PNNs展现出独特的结构和功能特征。这些PNNs在ARC与正中隆起交界处形成致密环状结构，主要包裹AgRP神经元。其形成关键期与AgRP神经元对瘦素反应的建立同步，瘦素缺陷(ob/ob)小鼠的PNNs发育障碍可通过关键期内瘦素补充逆转。

代谢状态急剧改变时，正中隆起PNNs表现出快速重塑。禁食降低而重新喂食增加PNNs密度，该过程依赖少突胶质前体细胞(OPCs)分化为成熟少突胶质细胞。值得注意的是，ARC区PNNs在肥胖和糖尿病中呈现病理性改变（称为神经纤维化），表现为aggrecan沉积增加和4S/6S比例升高，形成阻碍胰岛素进入的物理屏障。相反研究也发现，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠ARC区PNNs减少，而FGF1治疗通过增加PNNs密度诱导糖尿病缓解。

星形胶质细胞在ECM健康与疾病中的调控作用

星形胶质细胞通过连接蛋白30(Cx30)调控RhoA-MMP9通路，抑制ECM降解酶表达，促进PNNs成熟。在视觉皮层关键期，成熟星形胶质细胞移植可提前终止可塑性窗口。这些细胞不仅分泌ECM组分，其突触周终末与PNNs网格形成"四部分突触"结构，对维持突触稳态至关重要。

病理状态下，反应性星形胶质细胞通过增加MMPs表达和改变ECM平衡参与神经炎症过程。在脑损伤中，它们形成的胶质瘢痕富含CSPGs，抑制轴突再生。最新研究发现，星形胶质细胞分泌的neurocan C端片段能特异性调控生长抑素阳性抑制性突触形成。

小胶质细胞：ECM重塑的关键参与者

小胶质细胞通过吞噬作用和分泌ECM降解酶（如MMP9、ADAMTS4）动态调控PNNs。在脊髓神经损伤模型中，活化的小胶质细胞含有WFA阳性物质；而在阿尔茨海默病中，与Aβ斑块相关的小胶质细胞(PAMs)显示PNNs组分内化。IL-33/IL1RL1信号通路驱动健康海马区ECM的清除，该过程受损将导致记忆巩固障碍。

发育关键期下丘脑小胶质细胞通过调控PNNs密度影响成年期葡萄糖稳态。CSF1R信号异常（如ALSP模型）导致小胶质细胞稳态失调和PNNs丢失，适度抑制CSF1R反而具有保护作用。这些发现揭示了小胶质细胞-PNNs互作在神经系统疾病治疗中的潜力。