坎地沙坦通过调控高血压相关神经炎症因子改善围术期神经认知障碍

本研究针对围术期神经认知障碍(PND)与高血压相关神经炎症的机制关联，通过孟德尔随机化(MR)分析证实高血压是PND的独立危险因素(OR=1.0767)。研究人员结合生物信息学筛选出Bdkrb1、Ccr1和Thbs1三个关键靶点，并在PND小鼠模型中验证坎地沙坦通过调控这些靶点抑制海马区神经炎症(IL-1β/IL-6/TNF-α↓)和微胶质细胞激活，显著改善认知功能。该研究为ARBs类药物在PND防治中的应用提供了新依据。

　　

在老龄化社会背景下，围术期神经认知障碍(PND)已成为影响患者术后生活质量的重要并发症，其发病率高达60%。尽管神经炎症被公认为PND的核心机制，但高血压这一常见基础疾病如何通过炎症通路促进PND发生，始终缺乏直接证据。更令人困惑的是，临床常用的降压药血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)是否具有神经保护作用，至今未有系统研究。贵州医科大学附属白云医院麻醉科与遵义医学院脑科学与脑疾病防治重点实验室的联合团队在《Neurochemical Research》发表的这项研究，为这一领域带来了突破性进展。

研究团队首先采用孟德尔随机化(MR)这一遗传流行病学方法，通过分析欧洲人群基因组数据，首次证实高血压与认知功能障碍存在单向因果关系(OR=1.0767)。这一发现为"高血压是PND危险因素"的临床观察提供了遗传学证据。随后通过整合GSE95426/GSE95070转录组数据、炎症相关基因(IRGs)和ARBs药物靶点数据库，运用LASSO回归和Boruta算法筛选出Bdkrb1、Ccr1和Thbs1三个关键靶点。动物实验显示，坎地沙坦治疗可显著改善老年PND小鼠的Y迷宫交替率(提升27.6%)和水迷宫空间记忆能力，其机制与调控海马区这三个靶点的表达密切相关。

研究主要运用了四大关键技术：①孟德尔随机化分析(利用IEU Open GWAS数据库数据)；②生物信息学联合分析(包括差异基因筛选、机器学习算法和免疫浸润分析)；③老年C57小鼠PND模型构建(腹腔手术联合七氟烷麻醉)；④多组学验证(RT-qPCR、Western blot、免疫荧光和ELISA)。

高血压与认知功能障碍的因果关系
通过双向MR分析发现，高血压作为暴露因素时，其与认知功能、焦虑和抑郁均存在显著因果关联(IVW法P<0.05)，而反向分析未显示因果关系。敏感性分析证实结果可靠(Cochran's Q检验P>0.05)，排除了混杂因素干扰。

关键靶点的发现与验证
差异表达分析识别出501个PND相关基因，与893个IRGs和549个ARBs靶点交叉后获得Thbs1、Ccr1、Bdkrb1和Ffar4四个候选基因。机器学习进一步锁定前三个基因为核心靶点，其ROC曲线下面积(AUC)均>0.9。免疫浸润分析显示Thbs1与MoDC细胞呈强正相关(r=0.70)，而Bdkrb1与浆细胞负相关(r=-0.75)。

坎地沙坦的神经保护机制
在PND模型中，坎地沙坦(0.03 mg/kg/天)治疗使海马区发生以下变化：①Bdkrb1和Ccr1的mRNA及蛋白表达显著下调；②Thbs1表达上调1.8倍；③促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平降低35-42%；④微胶质细胞标志物Iba-1和CD86表达减少。这些变化与行为学改善显著相关。

ceRNA调控网络
通过构建lncRNA-miRNA-mRNA网络，发现mmu-miR-377-3p等3个miRNA可能通过调控Thbs1参与PND进程。

这项研究的突破性意义在于：首次通过MR证实高血压与PND的因果关系，为高风险人群筛查提供了遗传标记；阐明ARBs类药物通过多靶点(Bdkrb1/Ccr1/Thbs1)调控神经炎症的新机制；为临床转化奠定基础——坎地沙坦等常用降压药或可"一药双效"，在控制血压的同时预防PND。Zhenyu Wu和Yuhang Zhu团队的研究不仅解决了"高血压是否导致PND"的长期争议，更为围术期神经保护策略开发提供了精准靶点。未来研究可进一步在高血压合并PND模型中验证ARBs的协同疗效，并探索其与术后其他并发症的关联机制。