基于计算机辅助筛选的硬化蛋白(Sclerostin)抑制剂发现及其对Wnt/β-连环蛋白信号通路的调控机制研究

本研究针对骨代谢关键调控因子硬化蛋白(Sclerostin)与LRP5/6受体的相互作用机制，来自未知机构的研究团队采用分子对接、分子动力学模拟等计算机辅助药物设计技术，从DrugBank数据库中筛选出DB02675等5种具有硬化蛋白loop2区域抑制活性的先导化合物，为骨质疏松等骨代谢疾病治疗提供了新靶点策略。

　　

在骨稳态调控领域，Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路扮演着核心角色。作为该通路的天然抑制剂，硬化蛋白(Sclerostin)通过高亲和力结合Wnt共受体LRP5/6，有效阻断经典Wnt信号传导。研究团队聚焦于硬化蛋白中与LRP5/6稳定结合的loop2区域，运用计算机模拟(in silico)技术展开创新探索。

为解决硬化蛋白在溶液中构象灵活的技术难题，研究者先通过分子动力学模拟获得8种不同构象体。随后采用多层次虚拟筛选策略：从高通量初筛到标准精度(SP)、超精度(XP)对接，再到分子力学广义波恩表面积(MM-GBSA)能量计算。经过多轮筛选获得的50个候选化合物，进一步接受分子动力学轨迹分析和结合能计算验证。

最终发现DB02675、DB15238等五种化合物能特异性靶向硬化蛋白loop2区域。这些分子抑制剂犹如"分子钥匙"，可精确阻断硬化蛋白与LRP5/6的相互作用，为开发新型促骨形成药物奠定了理论基础。该研究不仅揭示了骨代谢调控的分子机制，更展示了计算机辅助药物设计在靶向蛋白-蛋白相互作用中的强大应用价值。