综述：衰老骨骼肌再生中线粒体功能障碍的视角

这篇综述系统阐述了衰老过程中骨骼肌再生能力下降与线粒体功能障碍的分子机制，重点探讨了肌肉干细胞（MuSCs）中线粒体质量控制（包括线粒体动力学、线粒体自噬和线粒体未折叠蛋白反应）的失调如何通过氧化应激（ROS）、代谢重编程等途径影响肌肉再生，并提出了针对线粒体的治疗策略。

　　

引言

骨骼肌作为人体最丰富的组织，占体重的35-45%，不仅负责自主运动，还具有代谢和内分泌功能。随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性肌肉疾病患者数量激增。衰老过程中，骨骼肌逐渐被氧化应激浸润，伴随蛋白质合成受损和线粒体DNA（mtDNA）突变等有害因素，最终导致线粒体功能障碍。作为骨骼肌再生关键的肌肉干细胞（MuSCs）在此过程中也经历功能衰退，导致老年人肌肉完整性遭受不可逆损伤。

衰老导致的骨骼肌再生受损

衰老表现为所有器官功能衰退和多器官疾病显著增加。在肌肉组织中，MuSCs作为重要的成体干细胞，其数量和功能随年龄增长而受到抑制。研究表明，衰老通过Notch、WNT和IGF-1等信号通路调控干细胞增殖和分化反应，从而影响骨骼肌再生。衰老MuSCs表现出Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号轴过度激活，强化肌源性定向分化，导致干细胞储备耗竭和再生能力受损。

衰老还改变MuSCs的表观遗传特征。整体异染色质和DNA低甲基化减少，导致基因组不稳定和转座因子激活。特定基因组区域（如基因启动子）的DNA高甲基化可能参与关键基因沉默。组蛋白修饰（如组蛋白乙酰化和甲基化模式改变）影响染色质结构和基因可及性。非编码RNA（如microRNA、tsRNA、lncRNA等）失调破坏基因调控网络和细胞稳态，进一步导致年龄相关表型。

衰老诱导的MuSCs失调：内在损伤与微环境重塑的双重作用

衰老过程中，MuSCs功能下降与干细胞微环境和细胞自主性改变密切相关。MuSCs生态位微环境是一个由细胞外基质（ECM）蛋白、异细胞相互作用和旁分泌信号组成的动态网络。衰老破坏这一调控平衡，使生态位倾向于促衰老状态，促进MuSCs异常激活、分化和功能耗竭。

年龄相关的ECM重塑（表现为纤连蛋白沉积减少和β1-整合素活性丧失）通过ERK/MAPK轴损害机械转导信号。纤连蛋白缺乏通过失调的黏着斑激酶（FAK）/p38 MAPK信号破坏MuSCs黏附。致病性ECM激活Yes相关蛋白/转录共激活因子（YAP/TAZ）介导的转录程序，驱动MuSCs病理性纤维化转化。这些级联缺陷共同损害MuSCs命运决定，导致衰老过程中肌源性定向失败和再生储备进行性耗竭。

免疫细胞在MuSCs再生生态位中发挥关键作用。巨噬细胞是肌肉修复不可或缺的调控者，其极化状态（促炎M1或抗炎M2）通过旁分泌信号决定干细胞命运。衰老FAPs表现出白细胞介素（IL）-33产生缺陷，限制再生过程中调节性T细胞（Treg）募集，延续炎症信号传导。

衰老MuSCs中的线粒体功能障碍

衰老通过四种主要机制诱导线粒体功能障碍：破坏线粒体稳态、失调营养感应通路、扰乱NAD+/NADH平衡以及触发钙超载。这种线粒体功能障碍通过反馈调节机制反过来强化细胞衰老表型。

肌肉再生过程伴随线粒体重塑，包括线粒体生物发生、分裂融合和生物降解，以满足代谢向氧化倾向转变。研究表明，线粒体分裂和自噬对分化至关重要。在骨骼肌损伤和再生诱导过程中，线粒体分裂蛋白（DRP1）水平在损伤肌肉中升高。类似地，在冻伤治疗后的再生阶段，观察到自噬受体水平上调和LC3-II线粒体定位增强，这与受损线粒体清除有关。遗传消融Unc-51样自噬激活激酶（ULK1）导致MuSC增殖能力受损，表明线粒体在肌肉修复中发挥重要作用。

衰老骨骼肌细胞表现出衰老的内在细胞特征，包括蛋白质稳态破坏、线粒体功能障碍和基因组不稳定性。衰老相关线粒体功能障碍表现为代谢异常积累过量ROS，进而驱动衰老相关分泌表型（SASP）。P53、P62和P21及其信号传导已被证明负责衰老细胞中的线粒体功能障碍以及ROS过度积累，触发共济失调毛细血管扩张突变（ATM）和ATM及Rad3相关（ATR）介导的DNA损伤反应（DDR），导致线粒体或细胞核DNA损伤。

线粒体功能在衰老骨骼肌再生中的作用

线粒体驱动骨骼肌再生中的代谢重编程

骨骼肌再生过程中发生一系列线粒体重塑介导的代谢重编程，这种细胞内代谢变化协助细胞生命过程转变。静止肌肉卫星细胞（QSCs）需要低水平能量，含有适应性相对较少的线粒体，但主要依赖线粒体通过脂肪酸β-氧化产生ATP。这一过程消耗QSCs中脂肪酸分解代谢产生的乙酰辅酶A（CoA），导致组蛋白乙酰化水平低和NAD+水平高，NAD+依赖性去乙酰化酶SIRT1响应高NAD+/NADH，导致SIRT1介导的组蛋白去乙酰化，这对正常肌肉发育和再生是必需的。

激活的卫星细胞（ASCs）经历底物摄取和利用的转变，糖酵解升高以使卫星细胞能够快速响应激活状态增加的能量需求。这部分归因于染色质重塑因子YY1，它通过抑制线粒体基因和激活缺氧诱导因子1（HIF1）α介导的糖酵解基因，在卫星细胞激活时促进糖酵解代谢。ASCs不使用糖酵解乙酰-CoA进入线粒体中的三羧酸循环（TCA），而是将乙酰-CoA用于组蛋白乙酰化，这导致表观遗传变化，用于维持干性并保持细胞周期基因活性，防止过早分化。这种乙酰化在分化过程中逐渐丢失，肌源性程序接管。

衰老干细胞表现出蛋白质稳态崩溃和线粒体功能障碍，由质量控制失败和分裂期间细胞器不对称分配驱动。来自缺陷线粒体的致病性ROS放大氧化损伤，同时破坏糖酵解和氧化磷酸化（OxPhos）之间的代谢协调。这种氧化还原代谢失衡使表观遗传修饰剂失调，最终通过自我更新受损损害染色质可塑性，从而耗尽干细胞储备。

衰老相关氧化应激损害MuSCs再生潜能

MuSCs是长寿的常驻成体干细胞。尽管代谢率低且抗氧化能力强，这些长寿细胞特别暴露于肌纤维收缩期间线粒体产生的ROS中。这种终生暴露于ROS，加上衰老过程中抗氧化能力降低，使得衰老MuSCs的基因组和mtDNA更易受损，从而导致线粒体功能障碍和基因组不稳定性。

PI3K/Akt/mTOR信号轴作为干细胞中的中央调控枢纽，通过调节活性氧（ROS）动态和协调下游应激响应过程来协调氧化还原稳态。通过这一通路，ROS被整合到细胞周期进程机制的调控中。有趣的是，叉头框O类（FOXO）转