综述：BCR-ABL抑制剂在慢性髓性白血病靶向治疗中的应用

这篇综述系统阐述了BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在慢性髓性白血病（CML）治疗中的里程碑进展，从第一代药物伊马替尼（imatinib）到克服耐药突变的二代（达沙替尼/dasatinib）、三代（普纳替尼/ponatinib）抑制剂，直至最新靶向蛋白降解技术（PROTAC）的应用，为临床耐药难题提供了突破性解决方案。

　　

Abstract

慢性髓性白血病（CML）作为造血系统恶性肿瘤，其致病核心是费城染色体（Philadelphia chromosome）编码的BCR-ABL融合蛋白。这种组成性激活的酪氨酸激酶通过持续激活下游信号通路（如JAK-STAT、PI3K/AKT），驱动髓系细胞异常增殖。

治疗革命：从伊马替尼到新一代TKI

伊马替尼（imatinib）作为首个ATP竞争性BCR-ABL抑制剂，使CML患者2年完全细胞遗传学缓解（CCyR）率达80%以上。但T315I等激酶结构域突变导致的临床耐药，催生了二代抑制剂达沙替尼（dasatinib，可抑制SRC家族激酶）和尼洛替尼（nilotinib，增强ATP结合位点亲和力），以及三代药物普纳替尼（ponatinib，可克服"守门员"突变）。

突破性进展：变构抑制与蛋白降解

近年上市的变构抑制剂asciminib（ABL001）通过靶向ABL1的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket），有效规避ATP结合区突变。更革命性的是基于E3泛素连接酶配体设计的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解BCR-ABL，为克服TKI耐药开辟新途径。

未来展望

当前研究热点包括：优化PROTAC的 linker-弹头结构、开发双靶点降解剂、探索表观遗传调控联合方案。随着BCR-ABL^T315I等难治突变检测技术的普及，个体化用药将进一步提升CML患者的长期生存率，实现从"慢性病管理"到"功能性治愈"的跨越。