综述：结构多样的抗结核药物分子及其针对结核分枝杆菌分子靶标的最新研究进展

这篇综述系统梳理了抗结核药物研发的最新进展，重点分析了针对结核分枝杆菌（Mtb）的新型分子靶点。文章详述了德拉马尼（delamanid）、贝达喹啉（bedaquiline）等新药及利奈唑胺（linezolid）等老药新用的作用机制，涵盖细胞壁合成、DNA/RNA合成、蛋白质合成及代谢通路等多重靶点，为应对多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病提供了重要参考。

　　

Abstract

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）作为结核病的主要病原体，持续威胁全球公共卫生。随着完全耐药菌株的出现，传统多药联用方案面临严峻挑战。近十年间，德拉马尼、贝达喹啉和普托马尼（pretomanid）三类新药的问世打破了抗结核药物研发长达半个世纪的停滞局面。

新型药物靶向机制

¹细胞壁合成抑制剂： 贝达喹啉通过抑制ATP合成酶（ATP synthase）干扰能量代谢，其二芳基喹啉结构对休眠菌有独特活性。德拉马尼则靶向分枝菌酸合成，其硝基咪唑并_2,1-b噁嗪骨架能产生活性氮自由基。

²核酸合成干扰剂：
氟喹诺酮类药物通过DNA旋转酶（gyrase）和拓扑异构酶IV（topoisomerase IV）双重抑制，对MDR-TB显示出交叉活性。新发现的咪唑并吡啶胺类化合物则特异性结合RNA聚合酶（RNAP）β亚基。

³蛋白质合成阻断：
恶唑烷酮类代表药物利奈唑胺（linezolid）通过结合50S核糖体亚基23S rRNA，在XDR-TB治疗中展现"老药新用"价值。

结构改造策略

通过结构-活性关系（SAR）分析发现： • 贝达喹啉的C-3二甲胺基侧链对其靶向ATP合成酶ε亚基至关重要 • 德拉马尼的硝基还原激活机制依赖Mtb特有的硝基还原酶（Ddn） • 克拉霉素（clofazimine）吩嗪核的氯代修饰显著增强膜电位干扰能力

临床挑战与展望

尽管新药研发取得突破，但药物相互作用（如贝达喹啉与CYP3A4抑制剂联用风险）和耐药突变（如atpE基因突变）仍是重大挑战。未来研究需关注： 1) 针对持久菌（persisters）的代谢休眠靶点 2) 基于CRISPR-Cas9的靶点验证技术 3) 宿主导向治疗（host-directed therapy）与直接杀菌剂的协同策略