电子病历主动筛查在遗传性血管性水肿诊断中的应用：罕见病诊疗新范式

本研究针对罕见病诊断延迟的全球性难题，创新性地提出"医生主动识别患者"的新模式。研究人员以遗传性血管性水肿(HAE)为模型，通过电子病历(EMR)系统构建自由文本搜索引擎，筛选具有皮肤水肿、腹痛或喉头水肿症状且补体C4水平降低的患者。在2,689例筛查对象中成功确诊3例HAE患者，证明该方案能有效缩短诊断时间12-56年，为罕见病的主动诊断提供了可推广的解决方案。

　　

在医学领域，罕见病就像隐藏在大海中的珍珠——虽然单个病种患者稀少，但全球累计患者却高达2.63-4.46亿人。这些患者往往要经历平均5年、辗转7位医生的"诊断马拉松"，其中遗传性血管性水肿(HAE)就是典型代表。这种由C1抑制剂(C1-INH)缺陷引发的疾病，会导致患者反复出现皮肤肿胀、剧烈腹痛甚至致命性喉头水肿，但因其症状与常见病相似，在中国患者中平均诊断延迟达12.64年，部分患者甚至被误行阑尾切除术。

中国医学科学院北京协和医院变态反应科的研究团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表了一项开创性研究。他们颠覆传统"患者找医生"的模式，首创"医生找患者"的主动诊断路径，利用电子病历(EMR)系统构建智能筛查方案。研究人员开发了包含11组检索策略的自由文本搜索引擎，通过"水肿+腹痛+C4<0.1g/L"等组合条件，对2019-2022年间2,879份病历进行挖掘，再通过国际WAO/EAACI指南制定的标准化电话随访流程，最终从2,421例患者中锁定3例长期漏诊的HAE患者。

关键技术方法包括：1）基于医院EMR系统构建自由文本搜索引擎；2）制定包含11组症状组合的筛查策略；3）采用补体C4水平作为生物标志物初筛；4）通过标准化电话访谈进行临床表型确认；5）采用C1-INH定量检测和SERPING1基因测序进行确诊。

【研究结果】

1. 筛查队列特征：分析显示风湿免疫科患者占37.9%，14.2%已确诊HAE患者主要因系统性红斑狼疮(SLE)就诊，揭示自身免疫病与HAE的检测重叠现象。

2. 确诊案例展示：

• 患者1：64岁女性，有56年腹痛史，曾误诊为胰腺炎，C4仅0.019g/L，基因检测发现SERPING1 c.1396C>T突变，确诊HAE-2型。
  
  
• 患者2：71岁女性，30年不明原因腹痛伴四肢水肿，C1-INH功能仅37.52%，携带SERPING1 c.580G>T无义突变。
• 患者3：42岁女性，3年反复水肿史，其子有相似症状，C1-INH水平0.09g/L证实为HAE-1型。

【结论与意义】
这项研究实现了三大突破：首先，创建了罕见病主动筛查的"北京协和模式"，将EMR转化为诊断利器；其次，证实补体C4可作为HAE筛查的可靠生物标志物；最重要的是，将HAE诊断时间从数十年缩短至一次筛查。研究还揭示了中国HAE患者的独特基因谱，目前尚未发现欧美常见的C1-INH正常型HAE。

讨论部分指出三个关键启示：1）EMR再利用需要平衡人工智能筛查与专家人工审核；2）建议采用人类表型本体(HPO)标准化症状描述；3）需开发涵盖C1-INH正常型HAE的扩展筛查方案。该模式可推广至其他罕见病诊断，预计将使全球5.9%的罕见病患者受益，真正实现从"大海捞针"到"精准捕获"的诊疗革命。