综述：靶向TRPC6治疗足细胞病：为何临床转化仍面临挑战？

这篇综述深入探讨了TRPC6（瞬时受体电位经典6）通道在足细胞病中的关键作用。文章系统阐述了TRPC6功能失调（无论是功能获得性突变还是病理性激活）导致钙离子过度内流，进而引发足细胞骨架破坏、氧化应激和凋亡的分子机制。特别关注了钙调磷酸酶/活化T细胞核因子（calcineurin/NFAT）等关键信号通路，并分析了将TRPC6作为治疗靶点的科学依据及临床转化面临的挑战，为预防终末期肾病（ESRD）提供了新思路。

　　

足细胞病研究新视角：TRPC6通道的病理机制与治疗困境

Abstract
足细胞损伤驱动的足细胞病是导致蛋白尿性肾病（如局灶节段性肾小球硬化FSGS和糖尿病肾病DKD）的主要原因。表达于足细胞的瞬时受体电位经典6（TRPC6）通道对维持肾小球滤过屏障至关重要。最新研究表明，TRPC6活性失调——无论是功能获得性突变还是病理性激活——都会引发钙离子过度内流，导致足细胞骨架破坏、氧化应激和凋亡的级联反应。

分子机制解析
TRPC6作为钙离子渗透性非选择性阳离子通道，其异常激活会触发钙依赖性信号通路。其中，钙调磷酸酶/活化T细胞核因子（calcineurin/NFAT）通路尤为关键。实验证据显示，TRPC6介导的钙内流可激活calcineurin，促使NFAT去磷酸化并核转位，进而调控促炎和促纤维化基因表达。此外，TRPC6过度激活还会导致活性氧（ROS）产生增加，引发线粒体功能障碍和细胞骨架蛋白（如nephrin和podocin）表达异常。

遗传性与获得性疾病中的角色
最初在遗传性FSGS患者中发现TRPC6基因突变，但最新研究证实该通道在获得性足细胞病中同样发挥重要作用。在糖尿病肾病中，高血糖和血管紧张素II可通过蛋白激酶C（PKC）和活性氧依赖途径异常激活TRPC6。值得注意的是，TRPC6表达上调与蛋白尿程度呈正相关，提示其可作为疾病进展的生物标志物。

治疗靶点的挑战
虽然临床前研究证实TRPC6抑制剂（如SAR7334）能减轻蛋白尿和保护足细胞，但临床转化面临三大挑战：首先，TRPC6在血管平滑肌和血小板中的广泛表达可能带来心血管副作用；其次，不同病因足细胞病可能存在TRPC6激活机制的异质性；最后，现有抑制剂的选择性和药代动力学特性仍需优化。特别值得关注的是，某些FSGS患者对常规免疫抑制治疗无反应，可能正是TRPC6依赖型亚群。

未来展望
深入理解TRPC6调控网络将有助于开发精准治疗策略。联合靶向TRPC6上游调控因子（如AngII受体）和下游效应分子（如NFAT）可能提供协同保护作用。同时，开发组织特异性递送系统有望解决全身给药的局限性。这些突破将为阻止足细胞病进展至终末期肾病提供新的治疗契机。