舍曲林代谢产物去甲舍曲林在孕期用药不良结局中的作用机制：基于斑马鱼模型的蛋白质组学研究

本研究针对孕期使用舍曲林(SER)及其代谢产物去甲舍曲林(DES)可能引发子代心脏和神经发育异常的问题，通过斑马鱼模型模拟人类脐带血等效浓度暴露，结合行为学评估、5-羟色胺转运体(SERT)检测和全蛋白质组分析，首次揭示DES而非SER是导致不良结局的关键因素，为临床风险评估提供了新依据。

　　

孕期抑郁症困扰着全球超过10%的孕妇，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)作为主要治疗药物，其中舍曲林(SER)因其相对安全性成为常用处方药。然而近年研究发现，SER及其主要活性代谢产物去甲舍曲林(DES)可透过胎盘屏障，且DES在脐带血中的浓度可达母体两倍，临床观察显示这可能增加子代心脏畸形和神经发育异常风险。但具体作用机制尚不明确，特别是DES是否比SER更具潜在危害性，成为亟待解决的科学问题。

针对这一关键问题，南非斯泰伦博斯大学医学院(Stellenbosch University Faculty of Medicine and Health Sciences)的研究团队创新性地采用斑马鱼胚胎模型，通过模拟人类脐带血等效浓度(25 ng/mL SER和20 ng/mL DES)的长期暴露实验，结合多组学分析方法，在《Pharmacological Reports》发表了突破性研究成果。研究首次证实DES而非SER是导致蛋白质组紊乱的关键因素，其作用机制涉及心血管发育和神经功能相关通路异常，为临床孕期用药风险预警提供了重要理论依据。

研究主要采用三种关键技术：1)基于人类脐带血药代动力学数据的等效剂量转换技术，建立斑马鱼暴露模型；2)光暗转换行为测试(LDTT)结合全胚胎免疫荧光染色，定量分析5-羟色胺转运体(SERT)表达；3)非标记定量液相色谱-质谱(LC-MS)蛋白质组学技术，同步比对斑马鱼和人类蛋白质数据库。

行为学与SERT表达分析
通过4-118小时持续暴露实验发现，SER和DES均显著降低斑马鱼幼体运动活性(p<0.0001)，同时使脑部SERT蛋白表达量下降50%以上。这一结果验证了所用剂量确实产生了SSRI类药物的生理效应，为后续蛋白质组分析提供了生物学相关性保障。

蛋白质组学差异
DES暴露组在斑马鱼数据库中发现203个差异表达蛋白(188上调/15下调)，人类数据库中发现9个显著下调蛋白。关键发现包括：1)线粒体翻译延伸相关蛋白(TUFM等13种)异常上调，影响能量代谢；2)心肌调节轻链α2(MYL2)等心脏发育关键蛋白下调，与临床先心病报告吻合；3)热休克蛋白β1(HSPB1)与抗增殖蛋白(PHB1)互作网络破坏，可能导致线粒体功能紊乱。

通路与功能分析
基因本体(GO)分析显示DES主要影响：1)色氨酸代谢通路，与自闭症谱系障碍(ASD)风险相关；2)血管内皮生长因子(VEGF)信号通路，调控心血管发育；3)黏附连接通路，影响软骨基质蛋白(MATN1)表达。这些发现完美解释了临床观察到的子代心脏畸形(如肥厚型心肌病)和神经发育异常(如ASD)的分子基础。

该研究具有三重重要意义：首先确立DES作为孕期SER用药风险的主要责任分子，挑战了传统仅关注原形药物的评估模式；其次证实斑马鱼模型可准确预测人类发育毒性，为药物安全评价提供新工具；最重要的是发现MYL2、HSPB1等潜在生物标志物，为高风险胎儿的早期筛查提供分子靶点。研究建议临床应特别监测DES暴露水平，未来药物开发需重点评估代谢产物的发育毒性，这对改善孕期抑郁症治疗策略具有重要指导价值。