综述：天然化合物靶向癌症干细胞在癌症治疗中的潜力

这篇综述系统阐述了天然化合物靶向癌症干细胞(CSCs)的治疗策略，重点解析了通过调控WNT/β-catenin、Hedgehog、Notch和PI3K/AKT/mTOR等关键信号通路来抑制CSCs自我更新和耐药性的分子机制。文章详细评估了姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等天然产物的多靶点作用特征及其在重塑肿瘤微环境(TME)中的独特价值，为克服传统癌症治疗的局限性提供了新思路。

　　

引言

癌症干细胞(CSCs)作为具有自我更新、多向分化和治疗抵抗特性的特殊细胞亚群，被认为是肿瘤复发和转移的根源。这类细胞通过异常激活保守的发育信号通路维持其干细胞特性，同时借助独特的肿瘤微环境(TME)实现免疫逃逸。近年来，源自膳食和药用植物的天然化合物因其多靶点调控特性，在靶向CSCs领域展现出独特优势。

CSCs的关键信号机制

WNT/β-catenin通路

该通路通过GSK3β介导的β-catenin降解调控CSCs干性。在慢性髓系白血病(CML)中，BCR-ABL融合基因导致β-catenin核积聚，促进干细胞特性。姜黄素通过激活GSK3β诱导β-catenin降解，而人参皂苷Rb1则通过破坏β-catenin/TCF复合物抑制卵巢CSCs。

Notch信号

作为进化保守的通路，Notch1受体被γ-分泌酶切割后释放NICD片段，激活c-Myc等靶基因。萝卜硫素通过下调Notch1-c-Rel轴抑制胰腺CSCs，二烯丙基三硫则干扰microRNA调控网络影响Notch信号。

Hedgehog通路

SMO受体介导的Gli核转位是该通路核心。在基底细胞癌中，环巴胺通过结合SMO抑制信号传导。基因黄酮通过下调Gli1表达显著减少乳腺癌CSCs群体。

PI3K/AKT/mTOR网络

PTEN缺失导致的AKT持续激活促进前列腺CSCs干性。该通路与WNT存在交叉调控，如AKT通过抑制GSK3β增强β-catenin稳定性。萝卜硫素通过抑制ERK/AKT磷酸化诱导细胞周期阻滞。

肿瘤微环境的调控作用

缺氧条件通过HIF-1α稳定维持CSCs特性。癌症相关成纤维细胞(CAFs)分泌IL-6等细胞因子促进上皮-间质转化(EMT)。黄芩素通过将肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化为M1型改善免疫抑制环境，而白藜芦醇则通过抑制NF-κB减少促炎因子释放。

天然化合物的治疗潜力

诱导凋亡

水飞蓟宾通过铁死亡机制选择性清除乳腺癌CSCs；胡椒碱通过抑制survivin蛋白增强胶质母细胞瘤干细胞对替莫唑胺敏感性；6-姜酚通过调控p21/p27引发结直肠CSCs周期阻滞。

逆转耐药

小檗碱通过抑制ABCG2转运体增加化疗药物蓄积；二氢β-沉香呋喃型倍半萜通过干扰P-gpATP酶活性克服多药耐药(MDR)；氧化苦参碱则通过抑制NF-κB逆转EMT相关耐药。

抗转移机制

甲基蚁酸酯A通过激活p53抑制乳腺癌CSCs自我更新；藤黄酸通过下调MMP-2/9抑制乳腺癌细胞侵袭；花青素则通过阻断NF-κB通路抑制肝癌转移。

现存挑战与展望

CSCs的异质性和可塑性导致治疗抵抗，如ALDH1⁺群体通过增强DNA修复能力抵抗放疗。虽然纳米载体可改善姜黄素等化合物的生物利用度，但靶向正常干细胞的风险仍需警惕。未来研究需结合单细胞测序等技术解析CSCs动态演变规律，开发针对特定微环境niche的联合治疗方案。