孟德尔随机化揭示免疫标志物与鞘脂代谢在肺癌发生中的因果关联及多组学整合分析

本研究通过孟德尔随机化(MR)分析揭示了731种免疫特征与1400种代谢物在肺癌发生中的因果关联。研究人员整合多组学数据，发现25种血细胞表型(如记忆抗原呈递细胞OR=1.0763)和76种代谢物(特别是鞘脂代谢通路)与肺癌风险显著相关，并证实鞘脂(d18:1/18:1等)介导16%的T细胞%淋巴细胞致癌效应。该研究为肺癌免疫代谢调控提供了新靶点。

　　

肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其发病机制始终是医学界的重大挑战。尽管免疫治疗和靶向疗法取得突破，晚期患者5年生存率仍不足20%。这种困境很大程度上源于肿瘤异质性——就像每个患者体内都藏着不同的"分子密码"，使得传统治疗手段常常"失灵"。更棘手的是，免疫系统与代谢通路如何协同影响肺癌发生，至今仍是未解之谜。

徐州中心医院胸外科的Dunpeng Yang团队联合上海肺科医院的研究人员，在《Discover Oncology》发表了一项开创性研究。他们采用孟德尔随机化(MR)这把"因果推断的黄金钥匙"，撬开了免疫-代谢交互作用的黑箱。通过分析731种免疫特征和1400种代谢物的基因组数据，结合单细胞测序和机器学习算法，首次系统描绘了肺癌发生的免疫代谢图谱。

研究主要采用四大关键技术：1)两样本MR分析(样本来自GWAS Catalog和NHGRI-EBI数据库)；2)TCGA队列的多组学整合(含630例肺鳞癌患者的RNA-seq、甲基化等数据)；3)单细胞表达谱解析；4)15种机器学习算法构建预测模型(如随机森林和深度学习)。

【免疫标志物与肺癌风险】
通过逆方差加权法发现25种血细胞表型与肺癌显著相关，其中未转换记忆抗原呈递细胞(Unsw mem AC)风险最高(OR=1.0763)。

【代谢通路调控机制】
76种代谢物被鉴定为肺癌的因果因素，特别是鞘脂代谢产物。研究发现鞘脂(d18:1/18:1等)在T细胞%淋巴细胞与肺癌风险间起16%中介效应。

【关键基因与预后】
机器学习筛选出6个核心基因(如LIPK、KIRREL2)，其表达水平与生存率显著相关。例如LIPK高表达患者死亡风险增加51.1%(HR=1.511)。

这项研究开创性地建立了免疫-代谢交互网络与肺癌的因果关联。特别值得注意的是，鞘脂代谢作为"分子桥梁"连接了T细胞失调与肿瘤发生，这为开发新型免疫代谢疗法提供了靶点。研究者构建的机器学习模型(C-index达0.85)更实现了肺癌风险的精准预测。尽管存在样本来源局限，但该研究揭示的APCDD1L等基因和角质化通路(图5)，为理解肺癌发生提供了全新视角。正如作者强调的，这种多组学整合策略将推动肿瘤研究从"相关性"向"因果性"跨越，为精准医学时代带来突破性工具。