基于双样本孟德尔随机化的肾脏癌代谢组学研究揭示BMI-SLPI-4-胍基丁酸盐调控轴

本研究通过双样本孟德尔随机化（MR）技术，系统分析了1091种血浆代谢物和211种尿液代谢物与肾癌的因果关系。研究人员发现6种血浆代谢物（如4-胍基丁酸盐）和1种尿液代谢物显著影响肾癌风险，构建了BMI-代谢物-肾癌的调控网络，并首次揭示SLPI通过调控蛋白酶活性促进肥胖相关肾癌进展的分子机制。该研究为肾癌的早期预警和靶向治疗提供了新思路。

　　

肾脏癌是全球泌尿系统高发恶性肿瘤，每年新增病例超40万例，其中肾透明细胞癌（ccRCC）占比达85%。尽管手术和靶向治疗取得进展，但肥胖、糖尿病等代谢风险因素与肾癌发生的具体机制仍不明确。代谢重编程是肾癌的显著特征，但循环代谢物如何介导风险因素与肿瘤发生的关系，始终是领域内亟待解决的科学问题。

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科团队在《Discover Oncology》发表最新研究，通过整合双样本孟德尔随机化（MR）、多组学分析和临床数据库验证，首次系统揭示了代谢物在肾癌发生中的桥梁作用。研究采用三大关键技术：1）基于GWAS Catalog和FinnGen数据库的双样本MR分析（样本量超30万）；2）中介MR量化BMI-代谢物-肾癌的调控比例；3）整合TCGA和GEO数据库进行生物信息学验证（包括差异基因分析、PPI网络和KEGG通路富集）。

3.1 代谢物MR分析
通过筛选2300个血浆代谢物SNP和233个尿液代谢物SNP，研究发现1-甲基-4-咪唑乙酸盐等4种代谢物可降低肾癌风险（OR=0.82-0.93），而4-胍基丁酸盐（4-guanidinobutanoate）显著增加风险（OR=1.06）。特别值得注意的是，该代谢物在肾透明细胞癌中作用尤为突出，且尿液4-胍基丁酸盐也显示一致效应（OR=1.09）。

3.2 可变风险因素鉴定
MR分析33种可变风险因素发现，BMI每增加1个单位可使肾癌风险升高32.5%（OR=1.325），而1型糖尿病呈保护效应（OR=0.968）。中介MR显示BMI通过上调1-甲基-4-咪唑乙酸盐（介导93.3%效应）和下调4-胍基丁酸盐（介导91.4%效应）影响肾癌风险。

3.4 BMI促癌分子机制
通过分析GSE244120肥胖人群和TCGA-KIRC数据，发现SLPI（分泌性白细胞蛋白酶抑制剂）在肥胖者中高表达而在肿瘤中低表达。生存分析显示高SLPI患者预后更差（p<0.05）。PPI网络揭示SLPI与CTRB1等10个蛋白互作，GO富集表明其通过调控丝氨酸型蛋白酶活性（serine-type endopeptidase activity）促进肿瘤进展。

该研究首次构建了"BMI→4-胍基丁酸盐→肾癌"的代谢调控轴，揭示SLPI作为肥胖相关肾癌的关键分子标志物。4-胍基丁酸盐的发现为代谢干预提供新靶点，而SLPI-蛋白酶通路机制为解释肥胖促癌提供了实验依据。研究创新性地将MR分析与多组学验证结合，为代谢性肿瘤的因果推断研究树立了新范式。