孟德尔随机化揭示氧化应激与肺癌风险的双向因果关系：聚焦白蛋白、单不饱和脂肪酸和乳酸的关键作用

本研究通过双向两样本孟德尔随机化(MR)分析，探讨16种氧化应激损伤生物标志物(OSIBs)与肺癌亚型间的因果关系。发现白蛋白(Albumin)降低肺腺癌风险(OR=0.599)，单不饱和脂肪酸(MUFA)增加鳞癌风险(OR=1.742)，乳酸(Lactate)与小细胞肺癌显著相关(OR=4.565)，为肺癌预防提供新靶点。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，晚期患者5年生存率仍不足20%。这种严峻现状凸显了探索肺癌预防新策略的紧迫性。氧化应激(Oxidative Stress, OS)作为活性氧(ROS)与抗氧化系统失衡的病理状态，通过诱导DNA损伤、蛋白质错误折叠和脂质过氧化等机制参与癌症发生，但其与肺癌亚型间的因果关系尚未明确。遂宁市中医医院肿瘤科的研究团队创新性地采用双向孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)方法，通过对欧洲人群大规模全基因组关联研究(GWAS)数据的挖掘，首次系统评估了16种氧化应激损伤生物标志物(OSIBs)与三种肺癌亚型的因果关联，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究采用双向两样本MR设计，关键技术包括：(1)从FinnGen数据库获取21.8万例欧洲人群肺癌亚型(小细胞肺癌、鳞癌、腺癌)GWAS数据；(2)筛选16种OSIBs(如锌、次黄嘌呤、白蛋白等)的遗传工具变量(SNPs)，严格设定P<1×10^-6和r²<0.001的连锁不平衡阈值；(3)应用逆方差加权(IVW)、MR-Egger等五种方法进行因果推断；(4)通过Cochran's Q检验和Egger截距测试评估异质性和多效性。

主要结果
白蛋白与腺癌风险负相关：遗传预测的高白蛋白水平使肺腺癌风险降低40.1%(OR=0.599，95%CI:0.369-0.974)，可能与其抗氧化特性中和ROS损伤有关。
MUFA升高鳞癌风险：单不饱和脂肪酸每单位增加使鳞癌风险上升74.2%(OR=1.742，95%CI:1.095-2.772)，提示脂质代谢异常可能通过促炎微环境促进鳞癌发展。
乳酸与小细胞肺癌强关联：乳酸水平与小细胞肺癌风险呈4.565倍关联(95%CI:1.009-20.657)，印证Warburg效应在该侵袭性亚型中的关键作用。

讨论与意义
该研究首次通过遗传学证据揭示OSIBs与肺癌亚型的特异性关联：白蛋白作为主要血浆抗氧化蛋白，可能通过保护DNA完整性降低腺癌风险；MUFA则可能通过改变脂质过氧化产物微环境促进鳞癌发生；而乳酸代谢的强关联为小细胞肺癌的早期检测提供新思路。值得注意的是，反向MR分析未发现肺癌对OSIBs的因果影响，支持氧化应激更可能是肺癌的驱动因素而非后果。

尽管FDR校正后显著性减弱，但生物学合理性支持这些发现的潜在价值：白蛋白与腺癌的关联符合其已知的ROS清除功能；MUFA与鳞癌的关系与吸烟相关氧化损伤机制一致；乳酸结果虽置信区间较宽，但与小细胞肺癌的糖酵解依赖性高度吻合。研究局限性包括欧洲人群为主的遗传数据可能限制结论普适性，以及部分OSIBs的工具变量强度不足。未来需在更多样化人群中验证，并深入探索白蛋白补充、MUFA摄入调节等干预措施的潜在预防价值。这项研究为理解肺癌异质性提供了氧化应激视角，为开发亚型特异性预防策略奠定基础。