TIGAR通过抑制葡萄糖代谢和降低ROS产生促进肺癌细胞顺铂耐药性的机制研究

本研究针对肺癌治疗中化疗耐药性这一关键临床问题，聚焦TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)在肺癌中的调控机制。上海交通大学医学院附属第九人民医院放射肿瘤科团队通过生物信息学分析和细胞实验证实，TIGAR在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)中高表达且与不良预后相关，其通过抑制糖酵解、降低活性氧(ROS)水平，显著减弱肺癌细胞对顺铂的敏感性。该发现为肺癌代谢干预和化疗增敏提供了新靶点。

　　

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗面临化疗耐药这一重大临床挑战。肿瘤细胞通过代谢重编程获取生存优势的现象日益受到关注，其中TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)作为调控能量代谢的关键分子，在多种癌症中表现出双重作用——既可能抑制肿瘤发生，又可能促进肿瘤进展。这种矛盾性使得TIGAR在肺癌中的具体机制亟待阐明。上海交通大学医学院附属第九人民医院放射肿瘤科的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究，系统揭示了TIGAR通过代谢调控影响肺癌化疗敏感性的分子机制。

研究主要采用TCGA和GEPIA数据库的生物信息学分析、基因富集分析、体外细胞模型构建（包括shRNA敲降和过表达）、葡萄糖消耗检测、ROS水平测定、流式细胞术检测凋亡等技术方法，其中肺癌临床样本数据来源于TCGA数据库的1037例患者队列。

2.1 TIGAR在肺癌中过表达并与不良预后相关
通过分析TCGA数据发现，TIGAR mRNA在肺癌组织中显著高于正常组织，其中LUAD和LUSC亚型均显示上调趋势。免疫组化结果进一步证实TIGAR蛋白水平升高。生存分析显示高表达TIGAR的LUAD患者总生存期显著缩短，且男性患者表达水平更高。

2.2 TIGAR基因变异特征分析
cBioPortal数据显示TIGAR在LUAD和LUSC中的变异频率分别为11%和16%，以基因扩增导致的mRNA高表达为主。突变多位于His_Phos_1结构域，其中LUAD以D78E和M79I突变为主，LUSC以G122A突变为特征。

2.3 TIGAR相关基因网络富集分析
STRING和GEPIA联合分析显示，TIGAR相互作用基因主要富集于碳代谢、糖酵解/糖异生、磷酸戊糖途径等代谢通路。GO分析提示其参与NADH代谢、碳水化合物分解等生物学过程。

2.4 TIGAR抑制肺癌细胞葡萄糖代谢
在A549和H1299细胞系中，TIGAR敲降使葡萄糖消耗增加，GLUT1、HK2、PFK1等糖酵解关键酶表达上调；而过表达则呈现相反效应，证实TIGAR负调控糖酵解。

2.5 TIGAR降低ROS水平并抑制凋亡
DCFH-DA检测显示TIGAR敲降显著提升细胞内ROS水平，流式细胞术证实其促进细胞凋亡；过表达TIGAR则表现出抗氧化和抗凋亡作用。

2.6-2.7 TIGAR减弱顺铂敏感性
顺铂处理可诱导TIGAR表达上调，伴随糖酵解抑制和ROS累积。功能实验证实TIGAR敲降能逆转顺铂引起的糖酵解抑制，增强ROS介导的细胞毒性，使IC₅₀值降低；而过表达则产生耐药表型。

该研究首次系统阐明TIGAR通过"糖酵解抑制-NADPH生成-ROS清除"轴促进肺癌化疗耐药的分子机制。临床相关性分析显示TIGAR高表达与LUAD患者不良预后显著相关，尤其在男性群体中更为突出。研究发现TIGAR基因扩增是其过表达的主要机制，且不同病理亚型存在特征性突变位点。从转化医学角度看，靶向TIGAR可能成为逆转顺铂耐药的新策略，特别是针对p53野生型肿瘤，联合TIGAR抑制剂与ROS诱导剂或可增强化疗效果。研究不仅为肺癌代谢异质性提供了新见解，也为开发性别特异性治疗方案提供了理论依据。