基于蒙特卡洛技术的靶向α疗法单细胞剂量学与DNA损伤建模研究

本研究针对靶向α疗法(TαT)中放射核素选择与剂量优化的关键问题，采用TOPAS/TOPAS-nBio蒙特卡洛模拟平台，系统评估了225Ac、223Ra、212Pb和211At四种α发射体在细胞不同定位下的剂量沉积与DNA损伤效应。研究发现核内定位的放射核素可显著提升核吸收剂量（最高达14.92 cGy/衰变）并诱导更多DNA双链断裂（DSB），其中211At在核内分布时展现出最优相对效能，为临床TαT的精准实施提供了理论依据。

　　

在癌症治疗领域，靶向放射核素疗法(TRT)正经历从β粒子到α粒子的范式转变。α粒子因其高线性能量转移(LET~80 keV/μm)和短射程(50-100 μm)，特别适合消灭微转移灶，但如何选择最佳放射核素并精准递送至肿瘤细胞核仍是重大挑战。传统β疗法因粒子射程过长易损伤健康组织，而α发射体如²²⁵Ac虽能释放多级α粒子，其复杂衰变链产生的子体核素可能脱离载体导致脱靶毒性。这些矛盾催生了对α粒子微观作用机制的深入研究需求。

澳大利亚研究者Adam L. Jolly与Andrew L. Fielding在《Physical and Engineering Sciences in Medicine》发表的研究，通过建立10 μm球体细胞模型（核半径5 μm），采用蒙特卡洛工具TOPAS-nBio（基于Geant4-DNA）模拟四种临床候选α发射体的完整衰变过程。研究创新性地对比了细胞膜、胞质、核膜及核内四种初始分布场景，首次同步量化了吸收剂量与DNA损伤指标（单链断裂SSB、简单/复杂双链断裂sDSB/cDSB），并揭示了物理建模方法对结果的影响机制。

关键技术方法包括：1) 构建双层球体细胞几何模型，采用G4_WATER材料模拟细胞环境；2) 使用g4em-standard_opt0和g4em-dna物理模型分别处理核外/核内粒子输运；3) 通过DBSCAN算法聚类电离事件预测DNA损伤；4) 对1×10⁷个放射核素进行相空间分析获取粒子能谱。

主要结果
吸收剂量分布
核内定位使²²⁵Ac的核吸收剂量达12.88 cGy/衰变（膜定位仅0.93 cGy），α粒子贡献占比60-70%。当采用离散α源模型时，核内剂量提升幅度更显著（如²¹¹At从1.81增至16.63 cGy），证实完整衰变链模拟的必要性。

DNA损伤模式
核内²²⁵Ac诱导的DSB数量是膜定位的3倍，其中40-50%直接来自α粒子。g4em-dna物理模型下，²¹¹At在核内产生的cDSB尤为突出，反映其密集电离特性。

物理模型差异
Geant4 v11.1的g4em-dna模型无法处理重离子（如²²⁵Ac衰变产生的²²¹Fr）电离过程，导致核内源剂量被低估，这一发现为代码优化指明方向。

讨论与意义
该研究首次系统量化了TαT中放射核素亚细胞定位-剂量-DNA损伤的三元关系，证实核靶向是最大化疗效的关键。值得注意的是，²¹¹At虽α产率较低，但其电子俘获衰变产生的俄歇电子（能谱显示7.8 keV特征峰）贡献了额外电离密度，这解释了其优异的相对效能。研究同时警示：当前DNA物理模型对重子输运的局限性可能影响²²³Ra等多级α发射体的模拟精度。

临床转化方面，结论支持开发核靶向纳米载体（如脂质体）来固定多α发射体的衰变子体。方法学上，建立的DBSCAN剂量-损伤关联模型为后续放射生物学研究提供新范式。论文通过跨尺度模拟（从衰变链到DNA碱基对）填补了α疗法微观作用机制的知识空白，为个性化放射核素选择提供了量化依据。