单细胞RNA测序揭示肝细胞癌中B细胞相关免疫抑制微环境及新型抑癌因子SAA2的作用机制

本研究通过单细胞RNA测序技术解析肝细胞癌（HCC）微环境特征，发现B细胞通过脂质代谢调控参与免疫抑制，并首次鉴定血清淀粉样蛋白A2（SAA2）作为HCC新型抑癌因子。研究为HCC免疫治疗提供新靶点，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第三大病因，其复杂的肿瘤微环境（TME）和高度异质性严重制约治疗效果。尽管免疫检查点抑制剂等疗法取得进展，但患者响应率仍不理想。这种困境背后，是人们对HCC免疫微环境认知的不足——特别是B细胞这一"被忽视的免疫军团"如何参与HCC进展，以及是否存在关键抑癌分子被肿瘤细胞"沉默"，成为亟待破解的科学谜题。

山东第一医科大学附属山东省立医院消化内科的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表突破性研究。通过5例初治HCC患者的73,707个单细胞转录组分析，首次绘制了HCC免疫微环境全景图谱，揭示B细胞通过脂质代谢重编程塑造免疫抑制生态，并发现血清淀粉样蛋白A2（SAA2）是抵御肝癌发生的"分子卫士"。

研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析5例HCC患者的肿瘤/癌旁组织，通过TCGA和GTEx数据库验证候选基因，结合免疫组化（IHC）、Western blot和细胞功能实验（包括增殖、侵袭和克隆形成实验）进行机制探索。

B细胞相关免疫抑制景观的发现
单细胞图谱显示HCC组织中B细胞比例显著降低（0.55% vs 2.38%）。差异基因分析发现APOA2、APOC3等7个脂质代谢基因异常激活，GO分析显示这些基因富集于高密度脂蛋白（HDL）重构（GO:0034375）等通路。亚群分析揭示初始B细胞（Naive B cells）在HCC中特异性减少，可能是免疫抑制的关键驱动因素。

肝细胞异质性揭示抑癌因子
恶性与正常肝细胞比较发现，SAA2在非癌组织中高表达。TCGA验证显示SAA2在正常肝组织的表达量是HCC的4.3倍（p<0.0001）。临床样本Western blot证实SAA2蛋白在HCC组织中显著降低（p<0.001）。

SAA2的抑癌机制验证
构建SAA2敲低/过表达HepG2细胞模型显示：SAA2缺失使细胞增殖率提升2.1倍（p<0.001），侵袭能力增强3.4倍；而过表达SAA2则显著抑制这些恶性表型。

这项研究首次阐明B细胞通过脂质代谢调控参与HCC免疫抑制的分子机制，为理解肿瘤免疫逃逸提供新视角。更重要的突破是发现SAA2作为HCC的新型抑癌因子，其表达缺失可能是肝癌发生的"分子开关"。该发现不仅为HCC诊断提供潜在生物标志物，更开辟了通过靶向SAA2信号通路治疗HCC的新途径。研究采用的单细胞多组学整合策略，为肿瘤微环境研究树立了方法学典范。