DMB-3115（乌司奴单抗生物类似药）与欧美原研药在健康成人中的药代动力学等效性及安全性研究：一项随机双盲单剂量试验

本研究针对乌司奴单抗(ustekinumab)生物类似药开发的关键问题，由国际多中心团队开展DMB-3115与欧盟/美国Stelara?的随机对照试验。通过单次皮下注射45mg剂量，证实三组在AUCinf、AUClast和Cmax等核心药代参数上具有生物等效性（95%CI均落在80-125%区间），且免疫原性表现更优（ADA发生率28.3% vs 59.6%/62.2%）。该研究为降低银屑病和炎症性肠病患者经济负担提供了高质量生物类似药选择。

　　

在免疫介导性疾病治疗领域，靶向白介素12/23（IL-12/23）p40亚基的单抗药物乌司奴单抗（商品名Stelara?）已成为银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的重要治疗选择。然而原研药高昂的价格使得许多患者难以获得持续治疗，这促使生物类似药的开发成为解决医疗可及性问题的关键突破口。由Meiji Seika Pharma（日本）与Dong-A ST（韩国）联合开发的DMB-3115，正是在此背景下诞生的ustekinumab生物类似药候选药物。

为验证DMB-3115与原研药的等效性，研究人员设计了三臂平行对照试验。这项发表在《Advances in Therapy》的研究采用随机双盲设计，在18-55岁健康志愿者中比较单次皮下注射45mg DMB-3115、欧盟版Stelara（EU-Stelara）和美国版Stelara（US-Stelara）的药代动力学特征。研究团队通过分层随机（按体重<80kg/≥80kg分组）确保基线均衡，采用电化学发光法(ECL)检测血清药物浓度和抗药抗体，并创新性地通过部分AUC分析评估静脉给药等效性的预测价值。

关键技术方法包括：1）采用经过验证的ECL检测法测定血清药物浓度（定量下限5.86ng/mL）；2）桥接法检测抗药抗体（灵敏度2.8ng/mL）；3）竞争性配体结合法检测中和抗体（灵敏度108ng/mL）；4）非房室模型计算药代参数；5）对296例受试者（DMB-3115组99例）进行16周随访。

主要研究结果呈现以下发现：
【药代动力学特征】血清浓度-时间曲线显示三组达峰时间（T_max）中位数均在168-190小时。DMB-3115与两个参照药的几何最小二乘均值比：AUC_inf为102.44%（vs EU）和97.34%（vs US），AUC_last为101.86%和97.03%，C_max为97.72%和94.98%，95%CI均落在80-125%等效区间。消除半衰期（t_1/2）三组相似（521-536小时）。

【安全性数据】治疗相关不良事件（TEAE）发生率组间相当（DMB-3115 61.6% vs 参照药64.6%/57.1%），以头痛（19.2-20.4%）、鼻咽炎（8.2-15.2%）为主。仅EU-Stelara组报告1例与研究药物无关的严重不良事件（右眼缺血性视神经病变）。

【免疫原性】DMB-3115表现出更优的免疫原性特征：用药后抗药抗体（ADA）阳性率28.3%，显著低于参照药（59.6%/62.2%，p<0.001）；中和抗体阳性率16.2%也低于参照组（36.4%/34.7%，p=0.0018）。

特别值得注意的是，研究通过创新性的部分AUC分析证实：在消除相（384小时至无限时）的AUC比值（106.75%，90%CI 96.57-117.99%）同样满足等效标准，这为免除静脉给药等效性研究提供了数据支持。

该研究证实DMB-3115具有与原研药等效的药代动力学特征和相似的安全性表现，其更低的免疫原性可能带来临床优势。这些发现不仅满足EMA和FDA对生物类似药的审评要求，更重要的是为需要长期使用IL-12/23抑制剂的慢性病患者提供了更具成本效益的治疗选择。研究设计的创新之处在于：1）同时比较欧美两个参照药；2）通过部分AUC分析实现给药途径的外推；3）采用更严格的95%CI标准（而非常规90%CI）增强证据强度。这些成果将加速ustekinumab生物类似药的临床应用，对减轻医疗系统负担具有重要社会经济价值。