慢性间歇性缺氧通过调控组蛋白乳酸化抑制骨髓间充质干细胞成骨分化及长骨生长的表观遗传机制

本研究针对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)引发的慢性间歇性缺氧(CIH)对骨骼发育的不良影响，揭示了CIH通过促进骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)糖酵解代谢重编程，增加组蛋白H3K18乳酸化修饰，进而激活PPARγ转录导致成骨-成脂分化失衡的新机制。研究人员采用多组学联用技术，发现PPARγ抑制剂T0070907可部分逆转CIH诱导的长骨发育障碍，为OSAS相关骨骼并发症提供了潜在治疗靶点。

在儿童生长发育的关键时期，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)导致的慢性间歇性缺氧(CIH)往往带来严重后果。虽然CIH对心血管和认知功能的影响已被广泛认识，但其对骨骼系统的损害却长期被忽视。据统计，2-5岁儿童OSAS发病率达2-4%，而这一时期正是长骨生长和骨量积累的黄金阶段。临床观察发现，OSAS患儿常伴有生长迟缓和骨密度降低，但相关机制研究仍属空白。

上海第六人民医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次揭示了CIH通过表观遗传调控影响骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)命运决定，进而损害长骨发育的分子机制。研究人员建立小鼠CIH模型，结合微CT、组织学分析和ELISA等技术评估骨发育状态；通过单细胞转录组测序和代谢组学解析细胞异质性和代谢特征；运用Western blot和染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)等分子生物学手段阐明表观遗传调控机制。

CIH抑制小鼠长骨发育

通过4周CIH干预发现，模型组小鼠体重、体长和股骨长度显著降低。微CT显示股骨远端骨小梁数量减少、排列紊乱，骨体积分数(BV/TV%)、骨小梁数量(Tb.N)和厚度(Tb.Th)明显下降。组织学分析显示生长板增殖区(PZ)长度缩短，肥大区(HZ)略有延长。血清骨形成标志物(BGP/OCN、PINP)水平显著降低，表明CIH主要抑制成骨过程。

CIH改变BM-MSCs分化平衡

单细胞测序发现CIH组骨祖细胞比例从23.0%降至16.7%，KEGG分析显示脂肪生成和糖酵解通路激活。体外实验证实CIH组BM-MSCs成脂分化增强（脂滴增多、Adipoq/Plin1表达上调），而成骨分化能力减弱（钙结节减少、Bglap/Col1a1表达下调）。Western blot显示成骨关键转录因子RUNX2表达降低，而脂肪生成调控因子PPARγ显著增加。

乳酸-H3K18la-PPARγ轴机制解析

代谢组学发现CIH组糖酵解代谢物显著增加，股骨组织和BM-MSCs培养上清中乳酸浓度升高。组蛋白修饰分析显示H3K18乳酸化(H3K18la)增幅最显著，而常见组蛋白甲基化/乙酰化修饰无变化。ChIP-qPCR证实CIH使PPARγ启动子区H3K18la富集度增加2.5倍，促进其转录激活。使用糖酵解抑制剂2-DG可阻断缺氧诱导的H3K18la升高。

PPARγ抑制剂的治疗潜力

应用PPARγ抑制剂T0070907后，CIH小鼠体长和股骨长度恢复，骨小梁结构改善。体外实验显示T0070907可逆转CIH导致的成骨分化抑制，使ALP活性和钙沉积量恢复至对照水平。血清骨形成标志物水平显著回升，证实靶向干预PPARγ可缓解CIH诱导的骨发育障碍。

该研究首次阐明CIH通过代谢-表观遗传交叉调控影响BM-MSCs分化的分子途径：缺氧微环境促使BM-MSCs糖酵解增强→乳酸积累→H3K18la修饰增加→PPARγ转录激活→成脂分化倾向增强→成骨功能受损。这一发现不仅为OSAS相关骨骼并发症提供了新的诊断标志物（血清乳酸水平和H3K18la），更揭示了PPARγ作为治疗靶点的潜在价值。研究采用的组蛋白乳酸化检测方法和PPARγ抑制剂干预策略，为代谢性骨病的防治提供了新思路。未来需要进一步探索H3K18la在全基因组的分布特征，以及长期PPARγ抑制对全身代谢的影响，推动该发现向临床转化。