CYP3A4-PXR双人源化大鼠模型：革新药物相互作用研究的临床前评估工具

为解决人类CYP3A4酶诱导和药物相互作用（DDI）难以在传统大鼠模型中复现的难题，研究人员通过哺乳动物人工染色体工程和基因组编辑技术，成功构建了CYP3A-PXR双人源化大鼠（huCYP3A-PXR）。该模型精准模拟了利福平（PXR配体）诱导的CYP3A4 mRNA上调及三唑仑代谢增强效应，并验证了酮康唑（CYP3A4抑制剂）的干预作用，为临床前药物研发提供了可预测人类CYP3A4诱导/抑制的活体研究平台。

　　

肝脏和肠道中活跃的人源细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶堪称"药物代谢大师"，负责处理近半数临床常用药物。但它的活动常被孕烷X受体（PXR）这个"分子开关"调控，这种调控机制在人类和大鼠间存在显著差异，导致传统大鼠模型难以预测人类药物相互作用。

科研团队祭出三大技术法宝——哺乳动物人工染色体工程、细菌人工染色体转基因和CRISPR基因组编辑，像拼装精密乐高积木般构建出双人源化大鼠模型。这些特殊大鼠同时携带人类版本的CYP3A基因簇和PXR基因，被命名为huCYP3A-PXR大鼠。

当用人类PXR的"钥匙"利福平激活这个系统时，大鼠肝脏和肠道中的CYP3A4 mRNA表达量直线上升，连带着三唑仑（一种经典CYP3A4"底物乘客"）的羟化代谢也显著加速。口服三唑仑后，血浆中的药物浓度像坐滑梯般下降，而其代谢产物却节节攀升。更有趣的是，当"代谢刹车"酮康唑（CYP3A4抑制剂）登场时，无论是否预先使用利福平，都能让三唑仑在血液里"堵车"，同时踩下代谢产物的"生产流水线"。

这项研究相当于给药物开发人员配了一台"人体代谢模拟器"，未来可精准预测多种药物联用时的"交通状况"，包括诱导剂和抑制剂混搭的复杂场景。这种创新模型或将重塑临床前药物研发的评估体系，让更多安全有效的药物驶入快车道。