HER2突变型非小细胞肺癌中网格蛋白依赖的内吞途径增强HER2内化的机制研究

来自日本的研究人员针对HER2靶向抗体偶联药物(ADCs)在HER2突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的疗效机制展开研究。通过活细胞成像和原位邻近连接实验，发现突变型HER2通过网格蛋白依赖的内吞途径(Clathrin-dependent endocytosis)增强内化，该过程涉及c-Cbl介导的泛素化，并被HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂zongertinib抑制。这项研究揭示了HER2突变型NSCLC对ADCs敏感的关键机制。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)领域，携带HER2突变的肿瘤对HER2靶向抗体偶联药物(ADCs)展现出显著敏感性。这项突破性研究揭示了背后的细胞生物学机制：与野生型HER2(WT)主要定位于细胞膜不同，突变型HER2通过独特的网格蛋白依赖的内吞途径(Clathrin-dependent endocytosis)加速内化。

研究人员运用活细胞动态成像和原位邻近连接实验等先进技术，捕捉到突变型HER2在胞浆中的活跃身影。质谱分析锁定了关键"运输工"——泛素连接酶c-Cbl与突变型HER2的结合增强，导致其泛素化水平升高。有趣的是，EGFR或HER3的敲除仅影响野生型HER2的内化，暗示突变型HER2开辟了独立的内吞通道。

更令人振奋的是，HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)zongertinib能有效阻断这一过程。这些发现不仅解释了ADCs在HER2突变型NSCLC中的优异疗效，还为优化靶向治疗策略提供了新思路：磷酸化水平上调驱动的网格蛋白"特快专递"，或许正是突变型HER2的致命弱点。