综述：ISG-15在细胞功能之外的作用：一篇小型综述

这篇综述深入探讨了干扰素刺激基因15（ISG15）在细胞内外的多重角色，重点揭示了其作为分泌型免疫调节分子的新功能。作者系统梳理了ISG15的分泌机制（如非经典分泌途径）、受体（如LFA-1）互作及其在感染（如SARS-CoV-2）、癌症和炎症中的调控作用，特别强调了人类与小鼠模型的差异，为开发靶向ISG15的疗法提供了理论依据。

　　

引言

干扰素刺激基因（ISGs）是细胞抵御病原体入侵的第一道防线。其中，15 kDa的ISG15因其独特的泛素样结构（含N端和C端β-grasp折叠域）而备受关注。尽管其经典的ISGylation功能（通过共价修饰靶蛋白调控病毒感染和癌症）已被广泛研究，但近年发现其作为分泌型分子的功能更具多样性。例如，在COVID-19患者血清中，ISG15水平显著升高，但其在疾病不同阶段的作用机制仍不明确。

游离与非游离ISG15

ISG15通过C端LRLRGG基序的蛋白酶切割激活。结构分析显示，其单体由柔性铰链区连接的N端和C端域构成，形似双泛素分子（图2）。有趣的是，Ube1L^-/-小鼠比ISG15^-/-小鼠在基孔肯雅病毒感染中存活率更高，提示游离ISG15可能具有不依赖ISGylation的抗病毒功能。

分泌刺激因素

除I型干扰素（IFN-α/β）外，TLR配体（如poly IC）、病原体（如SARS-CoV-2）甚至肿瘤细胞（如黑色素瘤）均可触发ISG15分泌（表1）。EBV永生化B细胞甚至在无刺激下持续分泌ISG15，而分枝杆菌感染诱导的分泌量远超IFN单独处理。值得注意的是，ISG15分泌可通过IFN依赖和非依赖双通路实现，如使用IFNAR1^-/-细胞证实。

分泌调控机制

ISGylation与分泌可能存在竞争：敲低UBE1L或HERC5会增加细胞外ISG15，而添加E1/E2/E3酶则减少分泌。病毒蛋白如流感B病毒NS1通过结合ISG15抑制其分泌，而SARS-CoV-2的PLpro等蛋白酶则通过去ISG化酶活性促进释放。分泌途径上，ISG15缺乏信号肽，依赖非常规途径（如分泌性自噬），ULK1或SNARE复合体的敲除可阻断该过程。

功能与受体机制

细胞外ISG15通过结合LFA-1（整合素αLβ2）激活免疫细胞。与ICAM-1不同，ISG15结合LFA-1不依赖金属离子，且关键残基（Tyr96/Arg99/Thr101等）位于极性簇（图3）。其功能需协同因子：与IL-12共刺激可大幅提升NK细胞IFN-γ产量。在弓形虫感染小鼠中，ISG15通过Cys76/Cys144介导的多聚化诱导CD8α⁺树突细胞产生IL-1β，但人类因Ser146替换而可能调控机制不同。

疾病关联

在癌症中，黑色素瘤来源的ISG15通过诱导树突细胞E-钙黏蛋白表达促进免疫逃逸；胰腺癌相关巨噬细胞分泌的ISG15则增强肿瘤干细胞特性。而在感染领域，ISG15缺陷患者对BCG疫苗反应低下，凸显其对分枝杆菌免疫的关键性。

展望

未来需解析ISG15/LFA-1复合体结构，明确其与泛素分子的识别差异，并探索其他潜在受体（如RAGE）。跨物种研究（尤其人类与小鼠差异）和协同刺激因子（如IL-12）的深入分析，将为ISG15在感染、癌症及炎症中的治疗应用开辟新路径。