激素受体阳性HER2阴性乳腺癌高风险亚群基线复发风险的预后差异分析：基于monarchE试验Cohort 1标准的研究

本研究针对HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，通过回顾性分析988例手术病例，首次系统评估了符合monarchE试验Cohort 1标准的三个高风险亚群（N1+>5cm、N1+G3、≥N2）的5年iDFS差异（77.3%-88.9%），揭示N1+G3（HR 3.38）和≥N2（HR 3.39）具有显著更差的预后，为CDK4/6抑制剂辅助治疗的精准获益人群选择提供了重要循证依据。

　　

乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，其治疗策略的精准化始终是临床研究的核心议题。对于占总数70%的激素受体阳性（HR-positive）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-negative）亚型，术后辅助内分泌治疗虽能显著降低复发风险，但高危患者的远期预后仍不理想。随着CDK4/6抑制剂abemaciclib在monarchE试验中展现突破性疗效（iDFS绝对获益7.6%），新的临床困境随之浮现——哪些高危亚群能从该治疗中获得最大绝对获益？现有指南仅笼统定义"高风险"标准，却忽视了不同病理特征亚群间可能存在的显著预后差异。

日本国立癌症中心医院（National Cancer Center Hospital）的研究团队对此展开深入探索。通过回顾性分析2017-2019年988例HR+/HER2-乳腺癌手术患者的临床数据，首次系统比较了符合monarchE Cohort 1标准的三个高风险亚群：1-3枚淋巴结转移伴肿瘤>5cm（N1+>5cm）、1-3枚淋巴结转移伴3级肿瘤（N1+G3）、≥4枚淋巴结转移（≥N2）的基线复发风险差异。研究采用Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox回归模型，主要终点为5年无浸润生存期（invasive disease-free survival, iDFS）。

关键技术方法包括：1）基于AJCC第8版分期标准进行风险分层；2）对手术标本进行标准化ER/PgR（>1%）和HER2（ISH阴性）检测；3）通过60个月中位随访获取生存数据；4）采用多变量分析校正年龄、新辅助化疗等混杂因素。

研究结果揭示显著预后异质性：

1. 生存差异分析
   5年iDFS率呈现梯度下降：非高危组94.7% → N1+>5cm组88.9% → N1+G3组83.3% → ≥N2组77.3%（p<0.001）。值得注意的是，N1+>5cm组与非高危组无统计学差异（p=0.975），而N1+G3组风险增加3.38倍（p=0.005），≥N2组风险增加3.39倍（p<0.001）。

2. 多因素预后模型
   新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）成为独立不良预后因素（HR 2.71, p=0.003），提示需要NAC的患者可能存在更侵袭性的生物学特征。

3. 真实世界验证
   将患者简单分为符合/不符合monarchE标准两组时，5年iDFS差异达14.8个百分点（非高危组94.9% vs 高危组80.1%），与monarchE对照组数据（79.4%）高度吻合。

这些发现对临床实践产生重要启示：首先，现行"高风险"定义下的不同亚群存在3-4倍的复发风险差异，N1+G3和≥N2患者可能从abemaciclib治疗中获得更大绝对获益。其次，新辅助化疗需求可作为潜在的风险升级标志。研究创新性地提出"风险连续谱"概念，主张超越简单的二分法（符合/不符合试验标准），通过整合淋巴结负荷、肿瘤分级和治疗反应等多元指标进行个体化风险评估。

该研究也存在一定局限：单中心设计可能影响结果外推性，N1+>5cm亚组样本量较小（n=9），且缺乏分子标志物（如Ki-67）的深入分析。未来需要开展多中心研究验证这些发现，并探索循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型生物标志物在风险分层中的作用。值得注意的是，研究团队特别强调临床决策应基于"绝对风险降低"的量化评估，而非机械套用试验入选标准，这为精准医疗时代下的辅助治疗策略优化提供了重要范式。