Chediak-Higashi综合征合并系统性红斑狼疮：LYST基因突变与自身免疫的罕见关联机制

本文报道一例罕见Chediak-Higashi综合征(CHS)合并系统性红斑狼疮(SLE)的病例，揭示LYST基因突变通过CTLA-4胞内运输障碍、抗原提呈延迟及CD8+T细胞抑制功能受损等多重机制诱发自身免疫。研究为原发性免疫缺陷与自身免疫共病提供新见解，发表于《Indian Journal of Pediatrics》。

　　

在免疫学领域，原发性免疫缺陷与自身免疫疾病的共存现象一直备受关注。Chediak-Higashi综合征(CHS)作为一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常以眼皮肤白化病和致命性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)为特征，但其与系统性红斑狼疮(SLE)的关联此前鲜有报道。这一临床谜题引发了研究人员的深入探索——为何LYST基因的突变会导致看似矛盾的免疫缺陷与过度激活并存？

Francisco Rivas-Larrauri等学者在《Indian Journal of Pediatrics》发表的病例研究给出了重要线索。该团队追踪一例12岁女性CHS患者的诊疗历程：患儿6月龄确诊CHS，3岁时单倍体相合造血干细胞移植(HSCT)失败，9岁出现自身免疫性肝炎，最终符合SLE分类标准。通过分析该罕见病例的临床特征与分子机制，研究人员揭示了LYST基因突变如何通过多重通路打破免疫耐受。

研究采用的关键技术包括：临床免疫学评估（抗核抗体ANA、抗Sm抗体检测）、补体水平测定、CD8⁺T细胞功能分析（基于CRISPR-Cas9的LYST基因敲除实验），以及组织病理学检查。

【临床特征】
患者先后出现移植失败、自身免疫性肝炎和SLE典型表现：无痛性口腔溃疡、血小板减少、蛋白尿（0.6g/24h）、低补体血症及抗Sm抗体阳性。这种多阶段进展提示LYST突变可能通过时间依赖性机制逐步破坏免疫稳态。

【分子机制】

1. CTLA-4循环缺陷：LYST突变导致T细胞中CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）的胞内运输障碍，削弱其对免疫反应的负调控作用。
2. 抗原提呈延迟：LYST蛋白缺失使抗原提呈细胞(APC)处理抗原速度减慢，导致B细胞持续活化。
3. CD8⁺T细胞失能：CRISPR-Cas9实验证实，LYST敲除会损害CD8⁺T细胞的抑制功能，这与患者无法清除自身反应性淋巴细胞的现象相符。

【讨论与意义】
该研究首次系统阐释CHS患者发生SLE的潜在机制：LYST突变通过破坏CTLA-4循环、延长抗原暴露、削弱调节性T细胞功能这"三重打击"，最终导致免疫耐受崩溃。特别值得注意的是，失败的HSCT可能通过免疫重建异常进一步加剧自身免疫风险。这一发现不仅拓展了对CHS疾病谱的认知，更为理解其他原发性免疫缺陷相关自身免疫现象提供了分子框架。未来针对LYST-CTLA-4通路的干预策略或可成为预防此类患者发生严重自身免疫并发症的新靶点。