c-Kit信号通路通过神经损伤后赋予甜味味蕾细胞损伤抵抗力的机制研究

本研究针对味蕾在神经损伤后的退化与再生机制这一未解之谜，通过小鼠遗传学模型、神经损伤实验和味蕾类器官培养系统，首次发现表达c-Kit的甜味细胞亚群在神经损伤中表现出特殊抵抗力。研究人员证实c-Kit抑制剂伊马替尼选择性清除残留细胞会阻碍后续II型细胞再生，揭示c-Kit信号通过维持残留甜味细胞促进味蕾重建的分子机制，为理解外周味觉系统损伤修复提供新视角。

　　

味觉系统作为人体最精密的化学感受器之一，其功能维持依赖于复杂的神经-上皮互作网络。当支配味蕾的神经纤维受损时，这些精致的感官结构会经历戏剧性变化——如同断电的精密仪器般迅速退化，却又能在神经再生后神奇复原。这种百年未解的"神经依赖性"现象背后，隐藏着两个核心谜题：为何不同类型的味觉细胞对神经损伤表现出差异敏感性？残留的味觉细胞群体在组织重建中扮演何种角色？

韩国大学（Korea University）的Yong Taek Jeong团队在《International Journal of Oral Science》发表的研究，通过多学科交叉方法揭开了这一谜题的关键部分。研究人员发现表达受体酪氨酸激酶c-Kit的甜味细胞亚群，在神经切断后展现出惊人的生存韧性，并像"细胞种子"般支撑着整个味蕾的重建过程。这一发现不仅解释了味觉器官再生的细胞基础，更揭示了癌症靶向药物可能影响味觉功能的潜在机制。

研究团队运用四大关键技术：1) 建立舌咽神经(GLx)和鼓索神经(CTx)切断的小鼠模型模拟临床神经损伤；2) 利用T1r2-tdTomato和Pirt-tdTomato转基因小鼠进行细胞谱系追踪；3) 开发三维味蕾类器官培养系统模拟去神经微环境；4) 采用c-Kit抑制剂伊马替尼进行药理学干预。这些技术的有机结合，使研究者能在时空维度上精确解析不同类型味觉细胞的命运变化。

结果解析

Type II细胞展现神经损伤抵抗性

通过三色免疫荧光标记I型(NTPdase2⁺)、II型(Trpm5⁺)和III型(Car4⁺)味觉细胞，研究发现GLx术后2周，II型细胞比例从30.49%逆增至51.13%，而I型细胞从52.70%骤降至32.36%。这种差异敏感性提示神经依赖机制存在细胞类型特异性。

c-Kit⁺甜味细胞的特殊韧性

借助T1r2-tdTomato报告小鼠结合GNAT3/c-Kit双标记，将II型细胞细分为苦味细胞(GNAT3⁺)、GNAT3⁺甜味细胞和c-Kit⁺甜味细胞。损伤后2周，c-Kit⁺甜味细胞占比从41.81%升至56.67%，成为主导群体，其绝对数量保持稳定(2.58→1.37)，而GNAT3⁺甜味细胞从2.03锐减至0.52。

+甜味细胞的生存优势'>

c-Kit信号的关键作用

药理学实验显示，伊马替尼在神经损伤背景下选择性清除c-Kit⁺甜味细胞(从1.37降至0.79)，但在正常组织中无此效应。类器官实验证实，去除神经元分泌的R-spondin(Rspo)时，c-Kit⁺细胞面积仅减少7.79%，而其他II型细胞减少24.56%；添加伊马替尼则使c-Kit⁺细胞锐减59.52%，验证了信号通路的直接作用。

+细胞的靶向清除效应'>

残留细胞的再生功能

时序性伊马替尼处理表明，早期(0-2周)清除c-Kit⁺细胞会导致4周时甜味细胞完全缺失(5.14→2.90)，而晚期(2-4周)干预无此效应，证明残留细胞对再生具有指导作用。Pirt-tdTomato谱系追踪发现III型细胞可转分化为Krt14⁺基底样细胞，在味蕾周围形成克隆样增殖。

结论与意义

该研究首次绘制出神经损伤后味觉细胞的动态命运图谱，揭示c-Kit信号通过双重机制维持味蕾稳态：一方面赋予特定甜味细胞损伤抵抗力，另一方面通过细胞非自主性作用指导微环境重建。这一发现为理解外周感觉器官的神经依赖性提供新范式，其意义体现在三个维度：

1. 临床层面：阐明癌症靶向药物伊马替尼可能产生味觉副作用的条件依赖性，为化疗患者味觉障碍防治提供线索；
2. 理论层面：提出"残留细胞指导再生"的模型，修正了传统神经营养因子单一作用观点；
3. 技术层面：建立的时空特异性干预策略和类器官验证系统，为后续研究提供方法论参考。

研究还留下值得探索的方向：c-Kit下游效应分子ETV1是否参与细胞命运决定？残留甜味细胞如何引导神经轴突精准再生？这些问题的解答将进一步揭开味觉系统自我修复的奥秘。