基于GLP-1R的单靶点及多靶点激动剂对MASLD及其并发症因果效应的系统评价：一项孟德尔随机化研究

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Systemic evaluation of the effects of monomeric GLP-1R-based agonists on MASLD and its complications

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏有效疗法的临床难题，利用孟德尔随机化（MR）与贝叶斯共定位分析，系统评估了GLP-1R、GIPR及GCGR单靶点/多靶点激动剂的因果效应。结果显示，遗传代理的GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR及GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂均能显著降低MASLD风险（OR值0.17-0.32），并改善高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和胰岛素敏感指数（ISI）等代谢指标，其作用部分独立于减重效应。该研究为GLP-1R基激动剂治疗MASLD及其心血管并发症提供了遗传学证据，为靶向药物研发指明了方向。

　　

在当代社会，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）已悄然成为全球最常见的慢性肝病，患病率从1990-2006年的25.3%攀升至2016-2019年的38.2%，对全球健康构成了沉重负担。这种疾病不仅仅是肝脏的问题，更是一种全身性的代谢紊乱，显著增加患者发生肝纤维化、肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）、心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVD）和慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）等严重并发症的风险。尽管最近美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Resmetirom用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化，标志着该领域的一个重要里程碑，但MASLD的复杂本质决定了我们仍然需要更广泛、更有效的治疗策略。

胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）激动剂，作为治疗2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）和肥胖的基石药物，目前被认为是治疗MASLD的一个充满希望的方向。然而，其临床应用常受到胃肠道副作用的限制。一个新兴且极具前景的策略是开发多靶点激动剂，同时靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）和/或胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）。最近的临床试验表明，与GLP-1R单靶点激动剂相比，靶向这些通路的新型双靶点和三靶点激动剂能在体重和肝脏脂肪减少方面带来更优的效果，且安全性相当。尽管这些多受体激动剂展现出令人兴奋的治疗潜力，但激活GLP-1R、GIPR和GCGR通路——无论是单独还是联合——对MASLD及其多器官并发症的因果效应尚未明确。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量来推断因果关系，有助于厘清这些效应，减轻观察性研究中存在的混杂和反向因果关联的影响。

为了填补这一关键空白，研究人员在《Diabetology》杂志上发表了一项系统性研究，旨在利用两样本MR和共定位分析框架，评估GLP-1R、GIPR和GCGR的单靶点、双靶点及三靶点激动作用对MASLD及其并发症的因果效应。通过使用这些治疗靶点的遗传代理，研究试图阐明它们在治疗MASLD及其并发症中的潜在作用，为未来的临床药物开发提供关键证据。

研究人员为开展此项研究，主要应用了几个关键技术方法。首先，他们通过结合孟德尔随机化、贝叶斯共定位和连锁不平衡分析，来识别能够有效模拟GLP-1R、GIPR和GCGR激动剂效应的遗传代理变量（单核苷酸多态性，SNPs）。这些遗传代理的选择严格基于基因型-组织表达（GTEx）数据库和eQTLGen联盟的数据，确保其与靶点基因表达和糖化血红蛋白（HbA_1c）水平稳健相关。其次，研究采用了两样本MR作为核心分析框架，主要使用逆方差加权法评估因果效应，并辅以加权中位数、MR-Egger回归等多种敏感性分析来验证结果的稳健性，同时通过 Cochran‘s Q 检验和 MR-Egger 截距检验评估异质性和多效性。此外，贝叶斯共定位分析被用于探究暴露（HbA_1c降低）与结局（如MASLD、冠心病）在特定基因区域是否存在共享的因果遗传变异。研究所用的GWAS（全基因组关联研究）汇总数据来源广泛，包括针对MASLD的大型荟萃分析（发现队列：8434例病例/770,180例对照；复制队列：4761例病例/373,227例对照）、DIAMANTE联盟的T2DM数据以及多个公共数据库关于代谢风险因素和并发症的数据。

结果

多靶点GLP-1R激动剂遗传预测因子的强度

所选遗传预测因子的F统计量均大于10，表明不存在弱工具变量偏倚。

GLP-1R基激动剂对MASLD及其风险因素的影响

遗传代理的各类GLP-1R基激动剂均与MASLD风险降低存在因果关联。在发现数据集中，GIPR/GLP-1R激动剂、GCGR/GLP-1R激动剂和GCGR/GIPR/GLP-1R激动剂对应的优势比（Odds Ratio, OR）分别为0.17、0.32和0.21，且这些关联在独立复制数据集中得到一致性验证。作为阳性对照，这些激动剂同样显著降低了T2DM的风险。此外，这些激动剂还能改善代谢风险谱，特别是显著提高了胰岛素敏感指数（ISI），降低了甘油三酯（TG）水平，并对提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显示出积极作用。虽然只有遗传代理的GCGR/GLP-1R激动剂显示出降低体重指数（Body Mass Index, BMI）的因果效应，但靶点特异性MR分析提示GLP-1R和GIPR激动剂本身也具有降低BMI的效应。通过单变量和多变量MR分析，研究人员发现，在对BMI进行调整后，HDL-C、TG和收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）对MASLD的关联变得不显著，唯独ISI对MASLD的效应独立于BMI。这表明GLP-1R基激动剂对MASLD的因果效应可能通过改善HDL-C、TG和ISI来实现，且部分独立于其减重效应。

GLP-1R基激动剂对MASLD肝内外并发症的影响

在肝脏疾病方面，MR分析表明，遗传代理的GLP-1R/GIPR激动剂与肝癌风险降低存在因果关联。尽管所有GLP-1R基激动剂均未显示出与MASH、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝衰竭的显著证据，但GLP-1R激动剂本身对MASLD中的肝纤维化显示出保护效应。在心血管疾病方面，所有GLP-1R基激动剂均显示出与心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）风险降低的因果关联。其中，GCGR/GLP-1R激动剂与CVD风险降低相关，而GLP-1R激动剂则与心力衰竭（Heart Failure, HF）风险降低相关。遗憾的是，研究未观察到GLP-1R基激动剂对慢性肾脏疾病和肾衰竭的显著效应。

验证与敏感性分析

GLP-1R基激动剂对T2DM和MASLD的因果效应在独立队列中得到良好复制，并且在多种敏感性分析中显示出方向和大小的的一致性。Cochran’s Q检验和MR-Egger截距检验未发现显著的异质性或多效性证据。共定位分析提供了强有力的证据，表明在GIPR基因区域内，存在共享的因果遗传变异（rs429358）同时影响HbA_1c水平和MASLD、冠心病（Coronary Artery Disease, CAD）及心肌梗死（MI）的风险，进一步支持了GIPR在MASLD和心血管疾病中的重要作用。

结论与讨论

本研究通过系统的遗传学方法，确定了GLP-1R基激动剂在降低MASLD及其部分并发症（如肝癌和心血管疾病）风险中的因果作用，其作用机制可能通过改善全身性代谢紊乱（如高脂血症和胰岛素抵抗）实现，且部分独立于减重效应。靶点特异性MR分析揭示了GLP-1R、GIPR和GCGR激动剂各自独特而又互补的作用：GLP-1R激动剂在直接改善肝脏表现（如MASLD、肝纤维化）方面似乎起着核心作用；GIPR和GCGR激动剂则在改善全身糖脂代谢方面提供协同益处，其中GIPR还展现出卓越的心血管保护作用。这些发现为开发治疗MASLD这一多面性病理生理学的多靶点激动剂提供了强有力的机制依据和理论支持。

该研究的优势在于其全面的MR分析策略、严格的敏感性检验、独立数据的验证以及共定位分析的应用，为GLP-1R基激动剂的临床研究提供了宝贵的遗传学见解。然而，研究也存在一些局限性，例如遗传代理变量的数量有限可能影响统计效能；使用NAFLD的GWAS数据近似代表MASLD可能存在细微偏差；遗传代理模拟的是终生、适度的靶点 modulation，与短期药物干预存在差异；以及缺乏按病因分层的并发症数据用于亚组分析。

总而言之，这项研究为GLP-1R基激动剂，特别是多靶点激动剂，作为治疗MASLD及其系统性并发症的有前景策略提供了强有力的因果证据，指明了未来临床研发的重点方向。随着更多针对MASLD特定人群的临床试验数据的积累，这些发现有望转化为改善患者预后的有效治疗手段。