基于ABLIM1/CCR7/LEF1基因表达谱的血液生物标志物GamC揭示心血管健康相关的生物学年龄

本研究针对传统生物学年龄(BA)评估工具复杂且难以实时监测的局限，开发了基于ABLIM1、CCR7和LEF1基因表达的血浆生物标志物GamC。通过三组独立队列验证，证实GamC能有效反映个体当前心血管健康状态，尤其与体力活动水平显著相关，并能监测百岁老人运动干预效果，为促进健康老龄化提供了简便可靠的监测工具。

　　

随着全球老龄化加剧，如何准确评估个体生物学年龄(BA)成为延缓衰老相关疾病的关键科学问题。传统BA评估方法多聚焦于预测实际年龄(CA)或死亡风险，却难以实时反映健康状态变化，且复杂技术限制了临床转化。更棘手的是，心血管疾病(CVD)作为老龄化社会主要死因，其发生发展与自主神经系统(ANS)功能衰退和体力活动(PA)下降密切相关，但缺乏特异性生物标志物进行动态监测。

针对这些挑战，西班牙阿拉贡生物医学信号解析与计算模拟研究所(BSICoS Group, Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón)的Natalia Hernández-Bellido团队在《GeroScience》发表创新成果。研究人员通过文献挖掘鉴定出血液中ABLIM1、CCR7和LEF1三个跨人群一致性的年龄相关基因，构建了基因表达年龄监测时钟(GamC)。研究采用三组独立队列(西班牙本土87人队列及美国、芬兰验证队列)，结合qPCR和转录组技术，同步采集心率变异性(HRV)和加速度计数据，并在百岁老人中开展12周抗阻训练干预。关键技术包括：1)跨研究筛选保守性年龄相关基因；2)建立基于线性回归的生物学年龄算法；3)全转录组功能富集分析(GSEA)；4)多维度心血管健康评估(HRV时域/频域指标、加速度计指标MX metrics)；5)老年极端人群运动干预试验。

研究结果首先验证了GamC的年龄相关性。在20-100岁的西班牙队列中，ABLIM1(R=-0.41)、CCR7(R=-0.33)和LEF1(R=-0.55)表达均与CA显著负相关，组合后的GamC相关性提升至R=0.59。跨国验证显示该关联具有普适性(美国队列R=0.55；西班牙转录组队列R=0.45)。转录组分析揭示GamC能捕捉典型的年龄相关通路变化，包括免疫功能、线粒体代谢等。

在"GamC边际描述ANS功能相关年龄变化"部分，研究发现GamC与HRV线性指标(SDNN、RMSSD等)相关性(R≈-0.3)弱于CA(R≈-0.6)，但能更敏感反映体力活动特征。加速度计数据显示，GamC对长时间活动指标(M360-M720)的关联性强于CA，尤其与中高强度活动(MPA/VPA)相关性达R=-0.47。

最引人注目的是"GamC与体力活动水平相关并能适度响应百岁老人健康老龄化干预"的发现。12周抗阻训练使干预组GamC中位数降低8.2岁(效应量|r|=0.4)，伴随低密度脂蛋白(LDL)等心血管风险指标改善，而对照组GamC仅降低1.8岁。加速度计指标M1-M720和强度梯度(IG)均显示干预有效减缓了年龄相关的活动能力下降。

这项研究建立了首个基于三基因表达的简易心血管健康衰老时钟。GamC的创新性体现在：1)突破性地使用少量保守基因实现BA评估；2)特异性关联体力活动而非ANS功能，提示其生物学特异性；3)在极端老龄人群中验证了干预监测功能。相比包含数千基因的复杂时钟(如PhenoAge)，GamC凭借其可操作性(仅需qPCR检测)和明确的心血管健康指向性，为大规模人群衰老干预提供了实用工具。未来研究可探索其在其他年龄段的适用性，以及与其他器官系统衰老标志物的协同作用。该成果为实施精准抗衰老策略提供了新思路，对减轻全球心血管疾病负担具有重要意义。