靶向ACSS2调控组蛋白乙酰化：心肌缺血再灌注损伤治疗的新策略

Chen等研究发现乙酰辅酶A短链合成酶2(ACSS2)通过介导H3K9乙酰化激活RIPK1/RIPK3表达，促进心肌细胞坏死性凋亡。该研究揭示了代谢-表观遗传轴在心肌缺血再灌注(I/R)损伤中的关键作用，为开发靶向ACSS2的新型心脏保护策略提供了理论依据。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中心肌缺血再灌注损伤是临床面临的重大挑战。当心脏血流供应突然中断后又恢复时，反而会引发更严重的组织损伤，这种现象被称为缺血再灌注(I/R)损伤。目前临床上针对这一病理过程的治疗手段仍然有限，深入研究其分子机制迫在眉睫。近年来，表观遗传调控与代谢重编程的交叉研究成为心血管领域的热点，但代谢酶如何通过表观遗传修饰精确调控心肌细胞死亡的具体机制仍不清楚。

Hamad Medical Corporation的研究团队在《Journal of Cardiovascular Translational Research》发表重要研究成果，发现乙酰辅酶A短链合成酶2(ACSS2)通过调控组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化(H3K9ac)，激活坏死性凋亡关键基因RIPK1和RIPK3的表达，从而促进心肌I/R损伤。这一发现不仅揭示了代谢酶参与表观遗传调控的新机制，也为开发靶向ACSS2的心脏保护策略提供了理论依据。

研究人员采用多种关键技术方法开展研究：通过建立心肌细胞缺氧/复氧模型和小鼠I/R模型模拟临床病理过程；利用基因沉默和过表达技术调控ACSS2表达水平；采用染色质免疫共沉淀(ChIP)分析H3K9ac在RIPK1/RIPK3启动子区的富集情况；通过TMRM染色和LDH释放实验评估细胞死亡；运用超声心动图评估心脏功能等。

ACSS2表达与I/R损伤的关系
研究发现I/R条件下心肌细胞和心脏组织中ACSS2表达显著上调，与氧化应激反应密切相关。通过基因沉默和药理学抑制证实，ACSS2是调控心肌细胞坏死性凋亡的关键分子。

ACSS2调控组蛋白乙酰化的机制
深入机制研究发现，ACSS2通过促进H3K9ac在RIPK1和RIPK3基因启动子区的富集，激活这两个坏死性凋亡关键基因的转录。这一发现首次将核内乙酰辅酶A代谢与选择性组蛋白乙酰化修饰联系起来。

ACSS2干预的心脏保护效应
在动物模型中，ACSS2基因沉默显著减少心肌梗死面积和纤维化程度，改善心脏射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)，证实靶向ACSS2具有明确的治疗潜力。

该研究创新性地揭示了ACSS2-H3K9ac-RIPK1/RIPK3轴在心肌I/R损伤中的核心作用，为理解代谢-表观遗传交互调控提供了新视角。特别值得注意的是，ACSS2具有代谢酶和表观遗传调控因子的双重功能，这一特性使其成为极具潜力的治疗靶点。研究还提出了未来值得探索的方向：ACSS2是否通过其他组蛋白修饰位点或非组蛋白靶点发挥作用，以及其抑制是否具有抗纤维化和抗重构的长期获益。这些发现为开发新型表观遗传治疗策略奠定了重要基础，对改善心血管疾病临床预后具有深远意义。