靶向成纤维细胞活化蛋白的光学示踪剂FAP-S0456在肉瘤原发灶与转移灶切除术中的应用研究

针对肉瘤手术切除不彻底导致高复发率的临床难题，宾夕法尼亚大学团队开发了靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的近红外荧光示踪剂FAP-S0456。研究证实该探针能特异性识别41%的FAP阳性肉瘤（TBR 3.8±0.43），实现术中单细胞级转移灶检测，为改善肉瘤完全切除率提供了新型分子影像工具。

　　

肉瘤作为间叶组织来源的恶性肿瘤，虽然仅占全球癌症的1%，却是20岁以下患者癌症相关死亡的前五大原因之一。手术切除仍是主要治疗手段，但20-50%患者会在5年内出现肺转移，这往往源于术中微小病灶的漏诊。传统影像技术难以识别亚临床病灶，而非靶向荧光染料如吲哚菁绿（ICG）又存在假阳性率高的问题。面对这一临床困境，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队将目光投向了在肉瘤中特异性表达的成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP），开发出新型靶向光学示踪剂FAP-S0456，相关成果发表在《EJNMMI Research》。

研究团队采用多模态技术验证了FAP-S0456的临床应用价值。通过免疫组化分析了75例肉瘤患者的FAP表达谱，结合TCGA数据库进行生存分析；利用流式细胞术和Western blot验证探针特异性；建立小鼠异种移植模型评估体内成像效果；创新性应用近红外共聚焦激光显微内镜（nCLE）实现术中单细胞检测。

FAP在人类原发性肉瘤中的表达
对75例连续病例的免疫组化分析显示，41%（31/75）的肉瘤存在FAP表达，且与更高组织学分级显著相关（p<0.05）。TCGA数据证实FAP高表达患者中位无进展生存期仅12.34个月，肺转移风险增加50%。

FAP-S0456的光谱特性
该探针在甲醇中发射峰值达794 nm，穿透深度达4.5 mm时仍保持稳定信号（SBR 8.4）。与临床常用示踪剂相比，其2 nM浓度即可产生理想肿瘤背景比（TBR 3.75±0.45）。

体外特异性验证
转染人FAP的HT-1080hFAP细胞表现出最高荧光强度（MFI 7614），竞争性抑制实验证实结合解离常数K_d≈10 nM。值得注意的是，二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂西格列汀不影响探针结合（SBR 6.45 vs 6.1, p=0.39），证实了靶向特异性。

体内成像效能
在荷瘤小鼠模型中，2 nM剂量24小时后即可清晰显示原发灶（TBR 3.8±0.43）和肺转移灶（TBR 5.8）。nCLE技术首次实现术中转移灶的单细胞分辨率成像，发现常规CT漏诊的微转移灶。

这项研究开创性地证实了FAP靶向分子影像在肉瘤手术中的双重价值：既能提高原发灶切除完整性，又能精确定位肺转移灶。尤其对于年轻的高分级肉瘤患者，FAP-S0456提供的实时导航能力可能改变其预后。该技术未来可与FAP靶向放疗或免疫治疗联用，形成诊疗一体化方案。随着Fradeanu Azari团队进一步开展临床转化研究，这一成果有望成为改善肉瘤患者生存率的关键突破点。