靶向补体-mTOR-自噬轴：载脂蛋白E(ApoE)在抑郁症调控中的关键作用

本研究针对抑郁症治疗靶点匮乏的临床困境，创新性揭示了载脂蛋白E(ApoE)通过调控补体C3-mTOR-自噬轴改善抑郁行为的分子机制。研究人员通过CSDS和LPS抑郁模型，结合ApoE基因敲除与过表达实验，发现ApoE缺失会激活补体系统并持续激活mTOR通路，导致自噬受损和神经炎症加剧；而mTOR抑制剂雷帕霉素可逆转上述病理过程。该研究为抑郁症治疗提供了ApoE-C3-mTOR-自噬轴这一全新干预靶点，发表于《BMC Biology》。

　　

抑郁症作为全球高发的精神疾病，现有治疗手段存在疗效不足、易复发等瓶颈问题。近年研究发现，阿尔茨海默病风险基因载脂蛋白E(ApoE)的ε4等位基因与抑郁症易感性相关，但其具体机制尚未阐明。同时，补体系统异常激活和自噬功能障碍也被认为参与抑郁症发生，但三者间的调控网络仍是一片空白。

安徽医科大学的研究团队在《BMC Biology》发表的研究，首次系统揭示了ApoE通过补体-mTOR-自噬轴调控抑郁行为的完整机制。研究人员采用慢性社交挫败应激(CSDS)和脂多糖(LPS)诱导两种抑郁小鼠模型，结合ApoE基因敲除(ApoE^-/-)和海马区特异性过表达技术，通过行为学测试、RNA测序和分子生物学实验，发现：1)抑郁模型海马区ApoE表达显著降低；2)ApoE缺失会激活小胶质细胞并升高补体C3水平，进而持续激活mTOR通路抑制自噬；3)过表达ApoE或使用mTOR抑制剂雷帕霉素均可恢复自噬功能、减轻神经炎症并改善抑郁行为。

关键技术包括：1)建立CSDS和LPS抑郁动物模型；2)采用AAV9病毒载体实现海马区ApoE特异性过表达；3)通过RNA测序分析差异表达基因；4)运用Western blot检测补体C3、mTOR通路蛋白及自噬标志物(Atg7/p62等)；5)ELISA检测血清和海马区炎症因子(TNF-α/IL-1β等)。

研究结果
海马区ApoE表达降低是抑郁模型的共同特征
在CSDS和LPS诱导的抑郁模型中，免疫荧光显示ApoE主要与星形胶质细胞标志物GFAP共定位。Western blot证实两种模型海马区ApoE和GFAP水平均显著降低，而神经元标志物S-100β无变化，提示星形胶质细胞功能受损可能是抑郁症的病理基础。

ApoE缺失加剧应激诱导的抑郁行为
ApoE^-/-小鼠在CSDS应激后表现出更严重的社交回避行为，在强迫游泳试验(FST)和悬尾试验(TST)中不动时间延长50%以上，蔗糖偏好率降低35%。值得注意的是，非应激状态下ApoE^-/-小鼠无抑郁表现，说明ApoE缺失主要影响应激反应过程。

补体C3-mTOR轴介导自噬障碍
RNA测序发现ApoE敲除小鼠海马区补体系统基因(Trem2/C1qa等)显著上调。机制上，ApoE缺失导致补体C3水平升高3倍，进而激活mTOR通路(p-mTOR/mTOR比值增加2.5倍)，抑制自噬关键蛋白Atg7/Beclin1表达。体外实验证实，外源性C3可直接激活BV-2小胶质细胞的mTOR通路。

靶向干预实现行为改善
海马区过表达ApoE使补体C3水平降低40%，同时恢复自噬功能并减少炎症因子释放。更关键的是，雷帕霉素治疗可完全逆转ApoE^-/-小鼠的抑郁行为，使FST不动时间从180秒降至80秒，证实mTOR是该通路的核心靶点。

这项研究不仅阐明了ApoE在抑郁症中的保护作用机制，更创新性地提出了"补体C3-mTOR-自噬轴"这一可干预靶点。临床意义在于：1)为ApoEε4携带者的抑郁风险提供解释；2)发现雷帕霉素等现有药物在抑郁症治疗中的潜在价值；3)提示监测补体C3水平可能成为抑郁症生物标志物。该研究为开发针对特定病理环节的精准抗抑郁策略奠定了理论基础。