糖代谢重编程关键因子SFRP2通过TCF4/β-catenin-ENO2轴驱动结直肠癌高风险组糖酵解与免疫逃逸的机制研究

本研究通过构建基于297个糖代谢相关基因（GRGs）的预后模型，揭示SFRP2作为高风险组（RiskH）核心基因通过抑制Wnt/β-catenin通路激活ENO2转录，促进糖酵解（AUC=0.810，HR=3.180）。实验证实SFRP2-ENO2轴通过调控TCF4结合位点驱动CRC转移，联合靶向ENO2（POMHEX）与β-catenin（PNU-74654）可显著抑制肺转移结节（P<0.001），为糖代谢干预提供新靶点。

　　

糖代谢重编程特征与CRC预后模型的构建

研究团队从TCGA-COAD数据库筛选297个糖代谢相关基因（GRGs），发现152个（51.2%）在结直肠癌（CRC）中差异表达，其中糖酵解关键酶（ENO2、LDHA等）显著上调。通过LASSO-Cox算法构建的19基因GRG风险模型（AUC=0.833）可独立预测患者预后（HR=3.180），高风险组（Risk^H）患者更易出现淋巴转移（P<0.01）和晚期TNM分期。

SFRP2作为高风险组核心基因的功能验证

分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）被鉴定为Risk^H组关键效应分子，其表达与血清丙酮酸/乳酸水平呈正相关（r=0.62）。体外实验显示，SFRP2过表达使SW480细胞迁移能力提升2.3倍，同时下调β-catenin和Cyclin D1蛋白（P<0.001）。小鼠尾静脉模型证实SFRP2过表达组肺转移结节数增加4.8倍（P<0.01），生存期缩短60%。

TCF4/β-catenin-ENO2轴的调控机制

机制研究发现SFRP2通过抑制TCF4与ENO2启动子结合（ChIP验证结合位点-985bp至-732bp），解除对糖酵解限速酶ENO2的转录抑制。双荧光素酶报告实验显示TCF4过表达可使ENO2启动子活性降低67%（P<0.001）。使用ENO2特异性抑制剂POMHEX处理可逆转SFRP2诱导的糖酵解储备升高（下降42%，P<0.01）。

免疫微环境特征与治疗潜力

CIBERSORT分析揭示Risk^H组M0巨噬细胞浸润增加（P<0.05）而CD4⁺记忆T细胞减少，伴随PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子上调。联合阻断ENO2和β-catenin可使LoVo细胞肺转移抑制率达71%（P<0.001），提示靶向糖代谢-免疫交叉调控的治疗价值。

临床转化意义

组织芯片分析显示SFRP2^high/ENO2^high共表达患者5年生存率仅28.6%（单阳性组52.3%）。该研究首次阐明SFRP2通过代谢-表观遗传交叉调控促进CRC进展的分子环路，为高风险患者提供新型生物标志物组合（SFRP2+ENO2）和联合治疗策略（POMHEX+PNU-74654）。